許素玲 汪夢夢 朱小霞 周瓊艷

重癥藥疹（severe drug eruption，SDE）是指藥物進(jìn)入人體后出現(xiàn)泛發(fā)皮損、明顯全身中毒癥狀、多系統(tǒng)臟器受累的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，包括重型多形性紅斑（stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、藥物引起的遲發(fā)性多臟器過敏綜合征（drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome，DIDMOHS）及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）等。國內(nèi)外對于重癥藥疹尚無統(tǒng)一治療指南，傳統(tǒng)治療藥物較局限，以大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、環(huán)孢素等為主，存在副作用大、減藥易復(fù)發(fā)等缺陷。近年來，隨著對重癥藥疹發(fā)病機(jī)制研究逐步深入，生物制劑及小分子抑制劑在重癥藥疹中的應(yīng)用療效確切，副作用小。本文就重癥藥疹生物制劑和小分子靶向抑制劑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物制劑

1.1 TNF-α拮抗劑 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）由特異性T細(xì)胞分泌，是一種參與急性期全身炎癥反應(yīng)的信號蛋白，可通過穿孔素、顆粒溶素、誘導(dǎo)型一氧化氮/一氧化氮/FasL途徑、皮膚T細(xì)胞趨化因子27（CCL27）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）直接或間接誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡［1-4］。細(xì)胞型FLICE抑制蛋白（cFLIP）作為外源性細(xì)胞死亡抑制劑，在皮膚中急性丟失后可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥性皮膚病，如由角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡大量增加造成的TEN。CFLIP缺陷型角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡依賴于該蛋白缺失所觸發(fā)的自分泌TNF環(huán)，而通過TNF-R2-Fc可以抑制自分泌的TNF信號，減少cFLIP缺陷型角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡、抑制半胱氨酸天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-3（caspase-3）激活并改善皮膚病表現(xiàn)［5］。這些研究表明TNF-α依賴的表皮細(xì)胞凋亡在SJS/TEN發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α高表達(dá)被認(rèn)為是SDE患者表皮廣泛壞死的原因，針對TNF-α的靶向治療可用于SJS/TEN［6］。常用的TNF-α抑制劑包括依那西普（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）等。

依那西普是一種人源化TNF-α受體-抗體融合蛋白，可與細(xì)胞外液中的可溶性TNF-α以及細(xì)胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合，抑制其活性，起到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用。一項(xiàng)針對SJS/TEN患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，依那西普降低患者基于SCORTEN的預(yù)測死亡率。與糖皮質(zhì)激素相比，依那西普縮短了中重度SJS/TEN患者的皮膚愈合時間，且使胃腸道出血的發(fā)生率更低。依那西普降低SJS/TEN患者血漿和水皰液中顆粒溶素和TNF-α的水平，并增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)（CTL介導(dǎo)）的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs）患者的Treg數(shù)量［7］。IDI-IRCCS皮膚病研究所對收治的17例成人TEN患者進(jìn)行單劑量（50 mg）依那西普治療，表現(xiàn)出以下優(yōu)勢：①耐受性良好，極少引起不良反應(yīng)，且患者對治療敏感；②給藥次數(shù)較靜脈注射免疫球蛋白和皮質(zhì)類固醇少，只需1～2次；③與環(huán)孢素相比，依那西普能立即遏制表皮壞死松解，明顯縮短住院時間［8］。因此，依那西普是治療細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的有效方法。

英夫利昔單抗作為一種純化的、重組DNA衍生的嵌合單克隆抗體蛋白，可通過增加單核細(xì)胞表面TNF-α受體2（TNFR2）的表達(dá)、釋放，提高其中和TNF-α的能力［9］。FISCHER等［10］報道首例成功接受單劑量英夫利昔單抗5 mg/kg治療的TEN患者。1例56歲女性使用抗生素后出現(xiàn)全身廣泛皮損及水皰、口腔黏膜大面積糜爛、結(jié)膜炎癥，給予英夫利昔單抗單針治療后患者病情得到迅速控制，隨后予補(bǔ)充電解質(zhì)、局部濕敷及止痛等對癥治療，患者于4周內(nèi)痊愈出院。英夫利昔單抗的成功應(yīng)用，使這一TNF-α抑制劑成為治療重癥藥疹有效藥物。

1.2 IL-5抑制劑 白細(xì)胞介素5（IL-5）通過結(jié)合其特異性受體IL-5R的α鏈發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞遷移、成熟和存活。IL-5受體β亞單位是一種受體活化的激酶組成部分，可與50～80 kD的酪氨酸磷酸化系列蛋白發(fā)生免疫沉淀反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞未受刺激時，與IL-5受體β亞單位發(fā)生免疫反應(yīng)的Lyn較少，當(dāng)受到IL-5刺激后Lyn迅速向受體聚集，且呈現(xiàn)一種時間依賴性升高趨勢，這表明Lyn和IL-5受體β亞單位存在聯(lián)系，且在暴露于IL-5時能活化；而Lyn表達(dá)受到抑制時，IL-5抗嗜酸性粒細(xì)胞凋亡能力也會受到抑制，表明IL-5可以通過調(diào)節(jié)激活酪氨酸激酶從而調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡。IL-5還可通過增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞bcl-2蛋白表達(dá)及增加bcl-2 mRNA的含量抑制其凋亡。部分DRESS患者體內(nèi)存在解毒酶基因缺陷，導(dǎo)致藥物代謝物在體內(nèi)蓄積，代謝產(chǎn)物與細(xì)胞大分子共價結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或者誘導(dǎo)次級免疫反應(yīng)；藥物特異性T細(xì)胞釋放的IL-5激活嗜酸性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化遷移到外周血和組織，使其脫顆粒并釋放具有抗菌作用的細(xì)胞毒素，如嗜酸性陽離子蛋白、主要堿性蛋白和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶，從而對周圍細(xì)胞和組織造成損害，是DRESS的發(fā)病機(jī)制之一［11］。而IL-5抑制劑通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡來減少嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和存活。

瑞替珠單抗（reslizumab）是一種重組人源化的抗IL-5的IgG4單抗，能與循環(huán)中的細(xì)胞因子結(jié)合，抑制其誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞成熟和增殖的能力。一項(xiàng)對中重度哮喘控制不佳患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)［12］表明，與安慰劑相比，接受瑞替珠單抗治療的患者全身皮質(zhì)類固醇的用量明顯減少，瑞替珠單抗在哮喘患者中的成功應(yīng)用，使其應(yīng)用在其他過敏性疾病成為可能。1例62歲女性因轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤接受伊馬替尼治療后出現(xiàn)面部水腫和全身皮疹，診斷為伊馬替尼誘導(dǎo)的DRESS綜合征，多次脫敏治療后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，外周嗜酸性粒細(xì)胞增多仍持續(xù)存在，PARK等［13］給予100 mg瑞替珠單抗靜脈注射治療，實(shí)驗(yàn)室檢查提示患者嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)在使用瑞替珠單抗后迅速下降，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。2周后，患者再次出現(xiàn)輕度全身皮疹，但嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)維持在正常范圍，再次給予瑞替珠單抗200 mg，癥狀完全消失，在未停用致敏藥物前提下，對癥治療后重癥藥疹癥狀緩解并消失，這一發(fā)現(xiàn)為藥疹治療提供新思路。

貝那利珠單抗（benralizumab）是一種人源化的、果糖基化的單克隆抗體，與白細(xì)胞介素5受體α（抗IL-5Rα）結(jié)合，通過增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用直接且快速地消除嗜酸性粒細(xì)胞［14］。嗜酸性粒細(xì)胞增多為DRESS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［15］?；谶@一理論，SCHMID-GRENDELMEIER［16］及FARAH-MESLI等［17］嘗試將貝那利珠單抗應(yīng)用于3例DRESS綜合征患者。3例患者感染新型冠狀病毒，治療過程中出現(xiàn)廣泛的斑丘性皮膚損害、面部腫脹、嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞增多和多器官功能障礙，診斷為DRESS綜合征，在接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療后，臨床癥狀均未得到改善且有加重趨勢。使用貝那利珠單抗30 mg皮下注射治療后發(fā)現(xiàn)患者血液中的嗜酸性粒細(xì)胞明顯下降，器官功能障礙和皮膚損害均得到顯著改善。這意味著阻斷IL-5Rα，即使用貝那利珠單抗可作為新冠時期針對危及生命的DRESS的治療方案。

美泊利單抗（mepolizumab）在臨床上主要用于治療嗜酸性疾病，如高嗜酸性綜合征、嚴(yán)重的嗜酸性哮喘，以及嗜酸性肉芽腫伴多血管炎。藥物特異性T細(xì)胞分泌IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞募集和隨后的組織損傷中發(fā)揮重要作用，而美泊利單抗阻斷IL-5途徑有助于控制疾病。ANGE等［18］對服用大劑量潑尼松及靜脈滴注免疫球蛋白的情況下，皮疹仍反復(fù)出現(xiàn)1例DRESS綜合征患者，給予美泊利單抗100 mg皮下注射治療，第1次給藥后3 d內(nèi)，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)下降，1周內(nèi)皮疹明顯好轉(zhuǎn)。美泊利單抗對于DRESS綜合征的并發(fā)癥也存在治療價值，如難治性嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎和急性呼吸衰竭，但仍需更多臨床研究來證實(shí)其是否適用于所有受這種疾病影響的患者群體，并且確定理想治療劑量［19-20］。

1.3 IL-6抑制劑 白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種多效性細(xì)胞因子，是急性期反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)［21］。IL-6與膜結(jié)合蛋白受體（IL-6R）形成復(fù)合體后，激活Janus激酶 1（JAK1）。JAK1磷酸化gp130細(xì)胞質(zhì)部分內(nèi)的酪氨酸殘基，這些磷酸酪氨酸基序是信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT），細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）和銜接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位點(diǎn)。SHP2連接到絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)，使Gab1磷酸化，磷酸化的Gab1轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上，協(xié)調(diào)正在進(jìn)行的MAPK和人磷脂酰肌醇三羥基激酶（PI3K）活化，從而介導(dǎo)急性期蛋白基因的表達(dá)，在DRESS/DIHS、SJS/TEN發(fā)病中發(fā)揮作用［22-23］。

STOLL等［24］回顧研究144例因癌癥相關(guān)治療引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）的患者，包括30例重癥藥疹患者，其IL-6、IL-10和TNF-α等血清學(xué)指標(biāo)均升高，這與癌癥患者的生存率降低相關(guān)。靶向抗癌療法和免疫療法導(dǎo)致的SCARs往往因其表現(xiàn)不典型難以識別，而IL-6的升高可能先于藥疹的暴發(fā)，為監(jiān)測和診斷提供參考指標(biāo)［25］。托珠單抗（tocilizumab）與IL-6競爭結(jié)合IL-6受體亞基α（IL-6Rα），通過形成復(fù)合物 IL-6R/gp130來阻止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［26］。MAXIMOVA等［27］報道1例接受抗BRAF治療后誘發(fā)DRESS綜合征的女性患者，給予單劑量托珠單抗后，該患者心臟泵血功能和腎功能在幾小時內(nèi)得到改善，證實(shí)IL-6抑制劑對DRESS綜合征具有治療價值。

1.4 IL-17抑制劑 輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素17A（IL-17A）、白細(xì)胞介素17F（IL-17F）等，是參與較多慢性免疫介導(dǎo)疾病發(fā)病機(jī)制的主要炎性細(xì)胞因子。IL-17A是IL-17家族中作用最強(qiáng)的亞型，在生理?xiàng)l件下，IL-17A在黏膜皮膚防御細(xì)胞外病原體中發(fā)揮重要作用［28］。IL-17的激活誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、趨化因子、金屬蛋白酶和抗菌肽的表達(dá)［29］。AGEP是一種中性粒細(xì)胞和藥物特異性T細(xì)胞共同參與的疾病，表皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤是其標(biāo)志之一，AGEP患者外周血中Th17細(xì)胞、IL-17和白細(xì)胞介素22（IL-22）水平升高，IL-17和IL-22協(xié)同刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素8（IL-8），角質(zhì)形成細(xì)胞來源的IL-8有助于中性粒細(xì)胞在損傷表皮中的聚集，IL-8在角質(zhì)形成細(xì)胞和浸潤性單核細(xì)胞中的表達(dá)升高［30］。IL-17、IL-22以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）在產(chǎn)生C-X-C基序趨化因子配體8（CXCL8）和防止中性粒細(xì)胞凋亡方面也存在協(xié)同作用。CXCL8是一種強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化成小皰，小皰進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為無菌膿皰，從而導(dǎo)致角質(zhì)層下膿皰或表皮內(nèi)海綿狀膿皰形成。司庫奇尤單抗（secukinumab）是IgG1/u類單克隆抗體，可與IL-17A特異性結(jié)合，阻止其與白細(xì)胞介素-17受體A亞基（IL-17RA）及白細(xì)胞介素-17受體C亞基（IL-17RC）受體結(jié)合，抑制其促炎作用。司庫奇尤單抗是首個特異性靶向IL-17A抑制劑，主要用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊型銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎以及中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。中性粒細(xì)胞被T細(xì)胞激活并作為AGEP的效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮核心作用，而IL-17是中性粒細(xì)胞活化的重要促炎因子。GUALTIERI等［31］使用司庫奇尤單抗對1例AGEP患者進(jìn)行治療，單次皮下給藥300 mg，24 h內(nèi)皮疹明顯改善，無新發(fā)膿皰，出現(xiàn)廣泛脫屑，全身情況明顯好轉(zhuǎn)，口服糖皮質(zhì)激素治療逐漸減量，3 d后完全停藥。對比使用前后病變皮膚活檢的免疫組織化學(xué)染色顯示，最初非常明顯的中性粒細(xì)胞浸潤幾乎完全消失。司庫奇尤單抗在AGEP患者中成功使用且耐受性良好，表明靶向阻斷促進(jìn)炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞活化的IL-17對AGEP的炎癥反應(yīng)具有顯著影響，是一種非常具有治療潛力的藥物。

依奇珠單抗（ixekizumab）是一種人源化IgG4單克隆抗體，可選擇性與IL-17A結(jié)合并抑制其與IL-17受體的相互作用，除斑塊狀銀屑病外，被批準(zhǔn)用于膿皰型和紅皮病型銀屑?。?2］。MUNSHI等［33］對1例羥氯喹誘導(dǎo)的非典型且病程較長的AGEP患者進(jìn)行IL-17A的免疫組織學(xué)染色，結(jié)果顯示真皮-表皮交界處炎性細(xì)胞浸潤及膿皰液中IL-17A表達(dá)增加。在局部和全身糖皮質(zhì)激素治療無效后，選擇依奇珠單抗160 mg單劑量進(jìn)行治療，5 d內(nèi)，患者皮膚狀態(tài)明顯改善，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)均下降。在后期隨訪中，未觀察到復(fù)發(fā)跡象，這表明依奇珠單抗或可成為頑固性AGEP的治療選擇。

1.5 抗IgE單克隆抗體 免疫球蛋白E（lgE）是正常人體血清中含量最少的免疫球蛋白，IgE通過與變應(yīng)原誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI結(jié)合，誘導(dǎo)受體聚集和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，介導(dǎo)脂質(zhì)介質(zhì)和細(xì)胞因子合成和分泌［34］。奧馬珠單抗（Omalizumab）是重組人源化IgG單克隆抗體，與體內(nèi)IgE高親和力結(jié)合，阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而避免過敏反應(yīng)的發(fā)生。臨床上，奧馬珠單抗已廣泛用于治療過敏性哮喘及慢性蕁麻疹。UZUN等［35］報道首例SJS/TEN患者使用潑尼松龍聯(lián)合奧馬珠單抗成功治療的案例，在病程第6天，給予單劑量奧馬珠單抗300 mg，次日臨床癥狀即有改善。奧馬珠單抗較少發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，副作用多以注射部位的皮膚反應(yīng)為主，通常為紅、腫、熱、瘀青或類似蕁麻疹的皮膚表現(xiàn)，?？勺孕芯徑?。

2 小分子靶向抑制劑

小分子靶向抑制劑通過阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接抑制細(xì)胞因子，從而有效控制疾病。JAK抑制劑是近年來在皮膚病中應(yīng)用適應(yīng)證逐漸增加的小分子靶向抑制劑。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是由Janus激酶及其直接底物STAT共同構(gòu)成，該通路的激活調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，對于多種細(xì)胞因子、生長因子等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能有重要作用，JAK/STAT抑制劑在特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病等皮膚病應(yīng)用上已取得明顯療效。JAK/STAT通路負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)大量細(xì)胞因子和生長因子傳遞的信息，IL-5作用于嗜酸性粒細(xì)胞前體，誘導(dǎo)其增殖和分化為成熟的嗜酸性粒細(xì)胞，STAT5a和 STAT5b是IL-5誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞生成所必需的。IL-6是JAK/STAT信號傳導(dǎo)的主要激活劑之一，發(fā)揮促炎和抗炎活性，如參與刺激B細(xì)胞、T細(xì)胞分化和肝臟中急性期蛋白的表達(dá)。KIM等［36］報道1例因磺胺甲惡唑和甲氧芐啶誘發(fā)的DRESS，在大劑量激素使用減量過程中患者病情反復(fù)，發(fā)展為TEN，使用依那西普及靜脈注射免疫球蛋白，緩解不明顯，轉(zhuǎn)變?yōu)榧t皮病型，續(xù)而加用環(huán)孢素及霉酚酸酯，皮疹未見好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)頑固性腎性高血壓等危及生命的并發(fā)癥。在轉(zhuǎn)錄組學(xué)靶向分析指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)表達(dá)JAK3和STAT1的T淋巴細(xì)胞增加，細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和T細(xì)胞活化途徑上調(diào)，選擇JAK1和JAK3抑制劑托法替尼（tofacitinib）2周后，T淋巴細(xì)胞顯著減少，抑制致敏藥物所導(dǎo)致的T細(xì)胞增殖和JAK/STAT通路相關(guān)基因異常表達(dá)，皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，激素成功減量，并及時停用環(huán)孢素及霉酚酸酯。

3 小結(jié)

重癥藥疹是一類嚴(yán)重的皮膚疾病，具有較高的病死率。隨著新藥不斷出現(xiàn)、用藥人群增多，藥疹發(fā)生率達(dá)23.5%，從SJS、重疊型的SJS-TEN到TEN，隨著皮膚松解面積的擴(kuò)大，病死率也逐步上升，分別約為5%～10%、30%、50%，DRESS的病死率也可達(dá)10%，控制病情及加強(qiáng)護(hù)理對改善預(yù)后相當(dāng)重要［37-38］。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療仍是重癥藥疹的一線療法，但部分患者對傳統(tǒng)治療出現(xiàn)治療抵抗，并在治療藥物減量過程中容易出現(xiàn)病情反復(fù)。隨著對重癥藥疹發(fā)病機(jī)制研究的深入，新治療方法如生物制劑及小分子靶向抑制劑也應(yīng)運(yùn)而生。更加精準(zhǔn)的靶向治療不僅可以提高重癥患者生存率，減少患者軀體損傷，縮短住院時間，而且相較于傳統(tǒng)治療藥物，新治療方法的禁忌證及不良反應(yīng)明顯減少，對重癥藥疹相關(guān)并發(fā)癥也有一定的治療作用。未來，生物制劑及小分子靶向抑制劑能否替代傳統(tǒng)治療方法或僅作為輔助治療，有待進(jìn)一步探討，藥物的最佳應(yīng)用時機(jī)、劑量等方面問題亦需要更多的臨床證據(jù)支持。期待更多的臨床研究，幫助重癥藥疹患者尋求最佳治療方案。