尹碩鑫 王舒萍 李安過 邱雪竹 李升馳 黃鴻翔 張 濤 陳遠能

(1 廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西南寧市 530000； 2 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧市 530011)

【提要】 胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，同時也是我國第三大癌癥相關死亡原因?；颊弑淮_診胃癌時疾病常處于中晚期，錯過最佳治療時機，其預后和生存率不佳。因此，預防胃癌的發(fā)生至關重要。幽門螺桿菌(HP)是胃癌發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素，其可通過產(chǎn)生多種毒力因子如細胞毒素相關基因A、空泡化細胞毒素A等導致Correa級聯(lián)反應，這一過程中包括慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生，最終發(fā)展為胃癌。但關于根除HP是否能夠逆轉胃癌前病變從而預防胃癌發(fā)生，目前存在爭議。本文就根除HP預防胃癌發(fā)生的研究進展進行綜述。

既往認為，胃內(nèi)環(huán)境呈極端酸性因而屬于無菌環(huán)境，直至Warren和Marshall在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)，才打破了這一認識[1]。HP是一種革蘭陰性菌，具有較強的傳染性，其主要是經(jīng)口-口途徑或糞-口途徑傳播。2017年全球感染HP的患者約有44億人，其中發(fā)展中國家感染率較高[2]。HP感染可以誘發(fā)胃內(nèi)疾病，如消化性潰瘍、胃癌和B細胞黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，同時還可誘發(fā)諸多胃外疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜及維生素B12缺乏等。HP被證實是胃癌發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素之一，1994年WHO將HP明確為Ⅰ類致癌物[3-4]，及早治療HP對預防胃癌的發(fā)生具有重要意義。HP感染機體后可分泌多種致病因子如細胞毒素相關基因A(cytotoxin-associated gene A，CagA)、空泡化細胞毒素A(vacuolating cytotoxin A，VacA)及其致病島等，從而導致胃黏膜抗氧化功能及連接蛋白等功能失調，進而導致胃癌發(fā)生[5-6]。但目前關于根除HP是否能夠預防胃癌發(fā)生，仍存在爭議。因此本文就根除HP預防胃癌的研究進展展開綜述。

1 HP的毒力因子誘發(fā)胃癌的機制

1.1 CagA與胃癌 HP分泌的CagA蛋白可通過Ⅳ型分泌系統(tǒng)進入胃上皮細胞，其C端發(fā)生酪氨酸磷酸化，并作為致癌支架蛋白以酪氨酸磷酸化依賴和非依賴的形式與多個宿主信號蛋白相互作用，尤其是與含有Src同源結構域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)和極性調節(jié)激酶蛋白酶激活受體1(protease activated receptor 1,PAR1)重組蛋白相互作用，從而誘導細胞發(fā)生形態(tài)學變化,增強細胞動力,造成細胞異常運動和增殖,最終導致癌變[7-8]。此外，CagA C端的酪氨酸磷酸化及其與膜蛋白的相互作用將觸發(fā)一系列的信號轉導，如通過產(chǎn)生白細胞介素(interleukin，IL)-8誘導慢性炎癥反應，進而增加胃癌的患病風險[9]。還有學者報告，CagA能夠誘導上皮細胞的極化，從而使其向更具侵襲性的表型轉變[10]。CagA作為促癌蛋白與SHP2共同作用后，可以使更多的CagA進入胃上皮細胞，進而誘發(fā)癌變[11]。此外，CagA的異常表達可引起致癌性損傷，或者產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性，最終誘發(fā)胃癌[12]。盡管CagA在胃癌的發(fā)生中起著決定性的作用，但在已經(jīng)形成的癌細胞中，CagA并不是維持腫瘤表型所必需的，CagA是通過一種“打了就跑”的機制誘發(fā)胃癌[12]。研究表明，HP陽性而CagA陰性的患者患胃癌的風險是HP陰性患者的2.7倍[OR= 2.7(95%CI:1.3，5.6)][13]；而HP和CagA均為陽性的患者患胃癌的風險是HP陰性患者的4.1倍[OR= 4.2%(95%CI:2.2，7.7)][14]。由上可知CagA作為HP的一種毒力因子，在胃癌的發(fā)展中具有一定作用。

1.2 VacA與胃癌 VacA是HP產(chǎn)生的主要毒力因子之一，VacA可以為HP創(chuàng)造一個選擇性離子通道，使得HP可以利用宿主細胞的電解質和代謝產(chǎn)物生存[15]。VacA的主要功能是使細胞質形成空泡，另外還可影響靶細胞的功能，包括干擾線粒體膜、刺激細胞凋亡及阻斷T淋巴細胞增殖等[16]。VacA與不同的細胞表面受體結合，表現(xiàn)出不同的細胞毒性模式，并觸發(fā)多種細胞內(nèi)信號通路，例如有絲分裂原激活蛋白激酶p38和細胞外信號調節(jié)激酶1/2 ，這些信號通路又可導致細胞炎性因子的聚集從而引發(fā)炎癥反應[17-18]。研究表明，HP感染且VacA陽性時，CagA的水平持續(xù)升高，這表明VacA可以促進CagA在胃上皮細胞中的聚集，從而進一步促進胃癌的發(fā)生[19]。一項Meta分析結果顯示，血清VacA抗體陽性患者胃癌的發(fā)生風險明顯高于血清VacA抗體陰性患者[OR=2.8(95%CI：2.0，3.9)]，這表明VacA與胃癌的發(fā)生風險顯著相關[20]。

2 根除HP在預防胃癌前病變發(fā)展為胃癌中的作用

2.1 根除HP在預防非萎縮性胃炎進展為胃癌中的作用 慢性非萎縮性胃炎的主要病因是HP感染，幾乎所有的胃炎患者都可以檢測到HP的存在，且通常伴有胃黏膜結構的改變[21]。HP對胃黏膜的影響是多重的：HP感染的患者會發(fā)展為急性胃炎，但隨著HP的清除，炎癥也會隨之消退[22]；若HP引起的胃炎持續(xù)發(fā)展，則會引起分泌胃酸的壁細胞及分泌消化酶的主細胞數(shù)量減少，最終導致胃黏膜萎縮，而萎縮性胃炎(atrophic gastritis AG)作為胃癌前病變可能會增加胃癌的發(fā)生風險[23]。我國的一項研究納入了1 630例HP陽性患者，其中一半患者接受HP根除治療(根除組)，另一半患者則接受安慰劑治療(對照組)，在7年的隨訪中，根除組的7例患者和對照組的11例患者被診斷為胃癌，兩組間的胃癌發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但在分析入組時胃黏膜沒有發(fā)生萎縮或化生的患者時發(fā)現(xiàn)，根除組無1例胃癌發(fā)生，而在對照組中則有6名患者患胃癌[24]。以上結果說明根除HP能夠降低非萎縮性胃炎患者的胃癌發(fā)生率，但是在胃黏膜出現(xiàn)癌前病變時再進行HP根除治療可能無法有效地降低胃癌的發(fā)生率。

2.2 根除HP在預防AG進展為胃癌中的作用 AG主要表現(xiàn)為胃黏膜的慢性炎癥，并伴有胃腺體的萎縮，病變部位可發(fā)生纖維化或假幽門化生或腸上皮化生(intestinal metaplasia IM)[25]。一項Meta分析顯示，HP陽性患者AG的發(fā)生率是HP陰性患者的5倍[26]，這表明AG與HP感染之間密切相關。AG患者的胃黏膜萎縮與HP的兩種毒力因子密切相關，HP可以通過細菌的氧化作用誘導多種炎癥因子在胃黏膜聚集，從而導致胃上皮細胞的損傷[27-28]。此外，HP可以干預C-X-C基序趨化因子受體2的信號傳導，促進胃上皮細胞衰老，并且導致胃黏膜萎縮[28]。有學者在一項對AG患者5年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，根除HP成功后，AG患者的萎縮程度也隨之降低，甚至達到黏膜愈合[29]。有學者對AG患者進行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在1年后HP陽性但未接受根除治療的AG患者的胃黏膜萎縮程度無改善(P>0.05)，而HP陽性且未接受根除治療的AG患者的胃黏膜萎縮程度較治療前有所減輕(P<0.05)[30]。以上結果表明根除HP能夠改善AG患者的黏膜萎縮程度。AG是胃癌發(fā)生和發(fā)展過程中的一個關鍵階段。然而，關于根除HP是否能夠預防AG進展為胃癌，目前仍存在爭議。一項研究顯示，未發(fā)生IM的AG患者經(jīng)HP根除治療后無一人發(fā)展為胃癌，而存在IM的AG患者接受了HP根除治療后仍有部分患者發(fā)生胃癌[31]。另外，有學者對1 246例HP感染者和280例無HP感染者進行了為期約7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)最終共有36例發(fā)生胃癌，且均發(fā)生于HP感染者；在HP感染者中，中重度AG患者發(fā)生胃癌的風險明顯高于輕度AG患者或無AG者[32]。這提示胃癌的發(fā)生不僅與HP感染狀態(tài)有關，也與HP引起的AG病變程度有關。由此可見，并不是所有患者都能得益于HP根除治療，當AG患者的病變?yōu)檩p度時，根除HP能有效預防胃癌的發(fā)生，當AG患者的黏膜萎縮程度發(fā)展為中重度或伴有IM時，根除HP或許并不能有效預防胃癌的發(fā)生。因此，應及時評估AG患者的胃黏膜病變程度，并盡早給予HP根除治療以改善胃黏膜病變，從而降低進展為胃癌的風險。

2.3 根除HP在預防IM進展為胃癌中的作用 IM是指胃黏膜被類似小腸黏膜的上皮所取代，通常是由胃黏膜的持續(xù)炎癥刺激引起，其中HP感染是最重要的因素[33-34]。IM與胃癌的發(fā)生密切相關，一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，AG患者和IM患者的5年胃癌發(fā)病率分別為0.1%和0.25%[35]，提示，作為比AG更高級別的病變，IM患者的胃癌發(fā)生率高于AG患者。另外，一項回顧性研究顯示，在胃癌患者中，42.1%的患者存在IM改變，其中17.1%的患者黏膜病變?yōu)橹囟?，且重度IM患者不僅腫瘤體積更大，而且黏膜下侵襲率更高[36]。這表明IM不是胃癌的“旁觀者”，而是促進胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要因素，其嚴重程度與胃癌的發(fā)生風險和侵襲能力密切相關。一項為期1年的隨訪研究顯示,在輕、中度IM患者中，行HP根除治療者的IM嚴重程度輕于未行HP根除治療者(P<0.05)；而在重度IM患者中，行HP根除治療者與未行HP根除治療者之間的IM嚴重程度差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[37]。因此，對于輕、中度IM患者，若發(fā)現(xiàn)HP感染應盡早進行HP根除治療，這有利于減輕MI的嚴重程度從而降低胃癌的發(fā)生風險；而對于嚴重IM患者，HP根除治療可能已無法改善其黏膜病變，在降低胃癌發(fā)生風險方面的作用降低。

3 總結與展望

HP在促進胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，越來越多的證據(jù)也表明根除HP能夠顯著降低胃癌的發(fā)生風險。從預防胃癌的角度來看，雖然在重度IM和AG時，根除HP的防癌益處明顯降低，但HP根除治療依然是越早越好。目前關于根除HP預防胃癌的研究，很少關注其與胃黏膜病變嚴重程度的關系，因此在今后的研究中，可從納入研究對象的胃癌前病變嚴重程度入手，分析根除HP預防胃癌的效應界值。