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      中醫(yī)藥多靶點干預糖尿病足病的機制研究

      2023-04-06 00:32:30馬瑩瑩于文慧
      醫(yī)學研究雜志 2023年1期
      關鍵詞:性反應內(nèi)皮細胞氧化應激

      趙 鋼 馬瑩瑩 于文慧

      糖尿病足病(diabetic foot ulcer,DFU)近年來呈現(xiàn)發(fā)生率高、治愈率低的現(xiàn)狀,臨床初期表現(xiàn)為患肢末端發(fā)涼、怕冷、麻木,疼痛伴間歇性跛行,缺血日久則以下肢周圍血管病變、神經(jīng)異常及感染所致足部潰瘍?yōu)橹?,患趾壞死變黑,最終脫落,使患者飽受身體及精神恣虐[1]。據(jù)文獻報道,糖尿病患者在病程10年后會發(fā)生不同程度的足部潰瘍;病程超過20年,約1%的患者需要截肢治療,是我國截肢的首要原因[2]?,F(xiàn)代醫(yī)學面臨療程長、醫(yī)療費用高和治療效果不顯著等諸多問題?,F(xiàn)代中醫(yī)學者認為,糖尿病足潰瘍病因以脾腎兩虛為主,病機特點是正氣失固,寒濕外邪侵襲脈絡,熱邪熏蒸經(jīng)脈致血瘀脈絡,無力推動血液運行而發(fā)病[3]。

      作為一個發(fā)病機制復雜的多因素疾病,DFU的治療涉及多重方向及靶點調(diào)控,目的在于控制感染、改善末梢神經(jīng)功能障礙、下肢血流重建、改善血糖異常等。目前西藥治療DFU的靶點單一,不能完全控制病情進展;而中醫(yī)基于整體觀念理論多靶點、多途徑發(fā)揮作用,在治療上DFU取得了較大成效;因而,本文將對中醫(yī)手段治療DFU的發(fā)病機制做如下簡要闡述。

      一、中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胰島素異常代謝的干預機制

      胰島素異常患者機體免疫力低下,白細胞的游走性和吞噬能力降低,當出現(xiàn)下肢循環(huán)障礙時,血液中促凝物質(zhì)增多,局部耗氧增加、缺血加重而迅速進展為DFU。高血糖伴行氧化應激會阻滯多元醇通路、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)等一系列與糖尿病微循環(huán)障礙相關的途徑,因此降血糖對于治療DFU意義重大[4]。DFU進展可致胰島素相關通路異常,如胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/phosphorylated protein kinase B,PI3K/Akt)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等[5]。因此,中醫(yī)手段干預胰島素代謝異常為重中之重。

      1.PI3K/Akt信號通路:PI3K/Akt信號通路是調(diào)控胰島素異常代謝的重要通路,與DFU的發(fā)病機制密切相關。Akt是PI3K信號通路關鍵的下游靶點,Akt將GLUT4轉(zhuǎn)移到細胞膜上,從而增加葡萄糖攝取。胰島素及其他因素刺激通過一系列信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮作用于葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞、抑制肝糖原的合成、減少糖異生、增加葡萄糖攝取及脂類代謝等[6]。彭孟凡等[7]構建多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗大鼠模型,發(fā)現(xiàn)小茴香總黃酮可能通過激活PI3K/Akt通路改善代謝異常。姚鳳云等[8]通過復制幼鼠營養(yǎng)性肥胖模型,加味溫膽湯連續(xù)治療5周后,結果提示,加味溫膽湯可能通過激活PI3K/Akt/GLUT4信號通路,以達到調(diào)節(jié)脂肪、葡萄糖等代謝,進一步抑制雄性幼鼠營養(yǎng)性肥胖的發(fā)生。李慧等[9]通過建立糖尿病大鼠模型,中藥益糖康灌胃給藥6周后,結果提示,益糖康能夠調(diào)控PI3K/Akt/FoxO1信號通路,抑制2型糖尿病大鼠肝臟糖異生,從而改善糖脂代謝異常。

      2.MAPK通路:IRS蛋白激活絲裂原活化MAPK信號通路后,通過一系列反應起到調(diào)控細胞增殖分化、改善胰島素異常代謝、平衡血糖等諸多細胞代謝的作用。劉亞華等[10]通過建立肥胖小鼠模型,健脾清化方灌胃6周后,結果顯示,健脾清化方可能通過調(diào)控MAPK通路,從而改善肥胖小鼠的IR。李建萍等[11]通過建立IR小鼠模型,證實丹參-紅花水溶劑灌胃干預可通過調(diào)控胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和MAPK的轉(zhuǎn)錄水平改善、促進能量攝取和消耗平衡、降低甘油三酯和總膽固醇。譚榮榮等[12]實驗結果表明,翻白草總黃酮可顯著降低胰島β細胞的損傷,修復β細胞,具有降血糖和血脂作用。

      二、中醫(yī)藥治療DFU的干預機制

      1. 氧化應激反應與多條通路的關系:當機體受到有害刺激時,活性氧族異常增多破壞機體的氧化平衡,可造成機體損害。一方面,機體處于持續(xù)血糖異常狀態(tài)被刺激發(fā)生氧化應激反應,加重DFU的炎癥[13];另一方面,氧化應激反應可啟動異常代謝通路阻礙DFU愈合。氧化應激反應引發(fā)外周血管類疾病的主要因素即多元醇、糖基化終末產(chǎn)物和炎性反應3個方面。中藥可以通過抑制醛糖還原酶(aldose reductase,AR)阻礙多元醇通路、抑制蛋白激酶Cβ(protein kinase Cβ,PKCβ)的激活調(diào)控AGEs/RAGE信號通路、降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-ɑ)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)控制炎性反應等機制平衡氧化應激反應,促進DFU創(chuàng)面愈合。因此,如何控制氧化應激反應的異常是治療DFU的關鍵[14]。景亮等[15]通過建立DFU大鼠潰瘍模型,紅景天苷灌胃14天,結果顯示,紅景天苷可能通過上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關因子2蛋白表達和超氧化物歧化酶的活性以及降低Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1的蛋白表達及丙二醛含量,改善DFU大鼠異常血糖水平,促進血管新生,促進DFU創(chuàng)面愈合。

      機體持續(xù)的高血糖狀態(tài)會激活多元醇通路,導致一系列代謝產(chǎn)物大量堆積、組織缺血缺氧,進而加速糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此,多元醇通路的異?;钴S是DFU的重要原因之一。而抑制多元醇通路的關鍵是AR,抑制AR可顯著促進由多元醇通路異常導致的外周血管疾病創(chuàng)面的修復。胡錦慶等[16]通過建立DFU大鼠模型,天樓解毒消腫散治療2周后,結果顯示,天樓解毒消腫散可能通過降低DFU創(chuàng)面組織AR的活性,提高外周血內(nèi)皮祖細胞計數(shù),提高血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)mRNA的表達,從而促進糖尿病足創(chuàng)面愈合。趙雨婷等[17]對AR的研究進展中得出,中藥活性成分中存在醛糖還原酶抑制劑,有利于糖尿病并發(fā)癥的應用。

      AGEs/RAGE信號通路和糖尿病及其并發(fā)癥聯(lián)系相當密切。若IR發(fā)生,血液中葡萄糖含量過高會引起體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的非酶糖基化,形成過多的AGEs。若AGEs與細胞膜上的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結合發(fā)揮生物效應,可以激活并促進炎性反應、氧化應激,最終導致IR及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。AGEs與RAGE相互作用可以導致PKCβ的激活,PKCβ被公認為導致糖尿病及血管并發(fā)癥的關鍵蛋白之一,因此,抑制PKCβ的激活亦是研究重點[18]。于嘉祥等[19]建立胰島素抵抗動物模型,給予益糖康治療8周后,可通過大鼠骨骼肌切片的AGEs、RAGE、PKCβⅡ等蛋白表達升高,來實現(xiàn)健脾保護和改善骨骼肌中線粒體功能來抑制氧化應激,同時對炎癥造成的損傷起到修復作用。劉駿逸等[20]通過網(wǎng)絡藥理學基于玄參對DFU作用機制研究得出,玄參的主要成分與AGEs/RAGE信號通路相關。

      長期炎癥是糖尿病創(chuàng)面的特點,炎性細胞因子增加,再上皮化延遲,以及持續(xù)的氧化應激與活性氧過度生成。正常狀態(tài)下內(nèi)皮細胞作為免疫工具,可以抵御入侵者,分泌趨化因子、白細胞介素、干擾素和生長因子等,調(diào)節(jié)炎癥部位白細胞外滲。內(nèi)皮細胞屏障功能障礙是長期炎性反應的關鍵。研究表明,TNF-α通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路,降低內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達,eNOS減少可致VEGF-NO失偶聯(lián),直接導致內(nèi)皮細胞功能紊亂[21]。其次,TNF-α誘導其他促炎性細胞因子例如IL-6的產(chǎn)生。因此,推測TNF-α可引起微血管內(nèi)皮細胞功能障礙,導致創(chuàng)面存在持續(xù)的炎性反應,使傷口愈合緩慢。吳黎等[22]分別從體內(nèi)實驗和體外實驗兩個方面進行研究,結果表明,回陽生肌膏可能通過增加eNOS、VEGF的表達和降低TNF-α和IL-6的表達,改善內(nèi)皮細胞的功能障礙,以維持內(nèi)皮細胞的穩(wěn)態(tài),從而減輕炎性反應,促進血管再生和創(chuàng)面修復。陳嘉駿等[23]研究表明,靈芝多糖可通過抑制巨噬細胞浸潤,減少炎性反應,繼而防治DFU。

      2.細胞增殖與凋亡:DFU創(chuàng)面缺血缺氧、循環(huán)障礙和營養(yǎng)缺失使修復細胞的增殖受抑制,最終延長傷口愈合期或不愈合。細胞的快速增殖、遷移和分化需多種細胞因子協(xié)調(diào)作用以促進傷口的快速修復,同時傷口組織需要加速合成大量與愈合相關的蛋白質(zhì),進而激活蛋白質(zhì)翻譯是創(chuàng)面愈合過程的關鍵。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯,血管生成以及細胞增殖和分化的信號轉(zhuǎn)導通路的任何一部分異常均可導致創(chuàng)面難以愈合。通過促進創(chuàng)面愈合的生長因子,如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子和VEGF等,可調(diào)節(jié)成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的活性,加快血管生成,提高愈合率,達到加速創(chuàng)面愈合的最終效果。中藥通過調(diào)控細胞增殖和凋亡為基礎,作用于多條通路,促進創(chuàng)愈因子激活細胞增殖分化,加速創(chuàng)面愈合。仇蓮胤等[24]通過建立糖尿病潰瘍模型,發(fā)現(xiàn)黃芪提取液可通過上調(diào)β-連環(huán)素(β-catenin)、C-myc、CyclinD1等蛋白表達,從而激活Wnt/β-Catenin信號通路,大大縮短創(chuàng)面愈合時間,提高創(chuàng)面愈合率,顯著促進糖尿病創(chuàng)面愈合。李洋等[25]建立DFU大鼠模型,結果顯示,Z-沒藥甾酮溶解劑可激活ERK/MAPK信號通路,促進創(chuàng)面愈合。韓強等[26]通過建立DFU大鼠模型,結果顯示,紫朱軟膏能夠通過抑制Notch信號通路來降低炎性反應,參與血管重構,促進角膜緣干細胞分化和增殖,促進創(chuàng)面愈合。李濤[27]用富血小板凝膠萃取液(extract liquid of platelet-rich gel, EPG)干預高糖培養(yǎng)的人永生化角質(zhì)形成細胞,研究結果顯示,EPG可抑制NF-κB信號通路,降低IL-6和TNF-α水平以抗炎。趙亞男等[28]論述NF-κB信號通路是參與炎癥調(diào)節(jié)和創(chuàng)面修復的重要通路,其與Wnt/β-catenin信號通路的正負調(diào)節(jié)作用均對潰瘍修復具有重要作用,但作用機制尚不明確。

      3.細胞自噬:正常生理過程中,細胞的再生和修復可以通過細胞對自噬靶的調(diào)節(jié)完成自噬來實現(xiàn)細胞有利成分的循環(huán)利用[29]。PI3K/Akt激活后可活化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic/mammalian target of rapamycin,mTOR)。PI3K/Akt/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細胞生長、細胞增殖、葡萄糖吸收和細胞存活的經(jīng)典信號通路,亦是參與自噬的抑制性通路。Zheng等[30]研究表明,濕潤暴露療法/濕潤燒傷膏可能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路的自噬過程以及通路相關蛋白水平的表達,提高創(chuàng)面愈合率。王廣宇等[31]研究發(fā)現(xiàn),紫色疽瘡膏可通過提高內(nèi)皮細胞自噬水平,促進創(chuàng)面修復。李政[32]研究顯示,濕潤燒傷膏可通過調(diào)控細胞自噬,促進纖維細胞增殖。

      三、展 望

      現(xiàn)今DFU發(fā)生率仍然逐年升高,部分患者面臨治療方式單一,且不能完全治愈的弊端,給患者家庭帶來經(jīng)濟和精神的雙重負擔。DFU發(fā)病機制復雜,其中胰島素代謝異常、氧化應激反應、炎性反應、細胞增殖凋亡與自噬等因素破壞機體穩(wěn)態(tài)平衡對DFU的發(fā)病過程具有重要作用。多篇文獻報道,重視DFU的預防,可以極大地提高患者后期治療效果,如何對高風險患者推廣“防治結合”應引起重視。令人欣慰的是,中西醫(yī)結合方案已經(jīng)獲得了大量有效、可靠數(shù)據(jù),中醫(yī)藥的應用可有效修復創(chuàng)面,同時對DFU防治及進一步研究起到關鍵作用。如何有效篩選中醫(yī)藥的最佳治療方案進行推廣,成為亟待解決的問題。研究顯示,中醫(yī)藥治療DFU可通過多途徑、多靶點來調(diào)控細胞因子,進而促進血管內(nèi)皮細胞增殖、成纖維細胞分化、表皮細胞愈合等以加速創(chuàng)面的愈合。因此,未來中醫(yī)藥可能在防治DFU方面發(fā)揮更重要的作用。

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