靶向受體酪氨酸激酶治療膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

何春艷，裴美娟 綜述 張 婷 審校

膠質(zhì)瘤起源于大腦非神經(jīng)元或膠質(zhì)部分，即星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞或室管膜細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中約30%為膠質(zhì)瘤，惡性腫瘤中超過80%為膠質(zhì)瘤[1]。膠質(zhì)瘤的主要特征為癲癇發(fā)作、頭痛、視力模糊，嚴(yán)重影響了患者的正常生活。目前，膠質(zhì)瘤的治療方法是最大程度切除腫瘤并結(jié)合化療, 但由于其生長(zhǎng)呈侵襲性和浸潤(rùn)性，總切除率低，殘余腫瘤組織對(duì)放療和化療有明顯抵抗，膠質(zhì)瘤患者的長(zhǎng)期生存率低，因此膠質(zhì)瘤的靶向治療是目前研究的熱點(diǎn)[2]。

受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)是一種跨膜蛋白，包括一個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域、一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和一系列酪氨酸殘基，這些殘基磷酸化后，可成為細(xì)胞信號(hào)效應(yīng)物的靶點(diǎn)[3]。在正常細(xì)胞中，受體活性受到嚴(yán)格控制，RTKs信號(hào)通路通過激活絲裂原活化蛋白激酶(Ras/MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt/mTOR)通路調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、分化和遷移等過程[4]。而在膠質(zhì)瘤中，RTKs異常激活后，自身可過表達(dá)和(或)擴(kuò)增，使其對(duì)低濃度的配體也具有較高的敏感性，也可刺激腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)生長(zhǎng)因子來促進(jìn)腫瘤發(fā)生，因此靶向RTKs治療成為治療膠質(zhì)瘤的重要靶點(diǎn)，本文就不同RTKs靶點(diǎn)在膠質(zhì)瘤中的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 不同RTKs靶點(diǎn)在膠質(zhì)瘤中的治療研究進(jìn)展

1.1 靶向表皮生長(zhǎng)因子受體 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是RTKs超家族的成員之一，EGFR參與多種信號(hào)通路，調(diào)節(jié)多種正常細(xì)胞的功能，在惡性腫瘤細(xì)胞中也顯著上調(diào)。EGFR由富含半胱氨酸的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞質(zhì)RTKs結(jié)構(gòu)域和c端結(jié)構(gòu)域組成。EGFR是膠質(zhì)瘤中最常見的致癌突變位點(diǎn)之一，其突變發(fā)生率約為50%，其中40%以上為基因擴(kuò)增，其他包括基因突變、重排、剪接位點(diǎn)改變等。EGFR最常見的基因突變是EGFRvIII(外顯子2-7缺失)，EGFR VⅢ突變可誘導(dǎo)RTKs持續(xù)激活，并可作為膠質(zhì)瘤治療的潛在標(biāo)記物[5]。EGFR與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和逃避凋亡等病理過程相關(guān)。因此，EGFR被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤的重要治療靶點(diǎn)，許多抗EGFR療法也已經(jīng)在體內(nèi)和體外進(jìn)行了研究，并進(jìn)入了臨床研究，其治療原理主要包括兩種：一種是使用EGFR抑制藥，另一種是使用單克隆抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)等療法限制EGFR的含量。

1.1.1 酪氨酸激酶抑制藥 研究顯示，EGFR抑制藥吉非替尼和達(dá)科米替尼治療EGFR擴(kuò)增性膠質(zhì)瘤患者效果不明顯，而這可能與血腦屏障的影響相關(guān)。而奧西替尼作為針對(duì)非小細(xì)胞肺癌EGFR的第三代抑制藥，對(duì)血腦屏障穿透能力較好，但在臨床應(yīng)用前還需進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來，奧西替尼不僅能抑制EGFR陽(yáng)性患者膠質(zhì)瘤，可能通過調(diào)控MAPK通路，抑制轉(zhuǎn)錄因子EGFR-TAZ，為EGFR靶向抑制藥的藥物再利用提供了新的思路。雖然EGFR和EGFRvⅢ在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但單獨(dú)使用EGFR酪氨酸激酶抑制藥進(jìn)行靶向治療的效果有限。為了提高療效，有研究通過納入EGFR擴(kuò)增伴EGFRvⅢ突變的膠質(zhì)瘤患者，并進(jìn)行奧西替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療，中位隨訪17.1個(gè)月，結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)為5.1個(gè)月，總生存期為9個(gè)月，其治療總有效率為13.3%，80%的患者臨床獲益，主要的不良反應(yīng)包括高血壓(40%)、皮疹(33.3%)、疲勞(33.3%)、腹瀉(26.8%)、甲溝炎(20.1%)、輕度蛋白尿(20.1%)等，且總體可控，表明聯(lián)合治療可顯著改善治療療效[6]。

AZD3759是一種新的EGFR抑制藥，已被證明通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，臨床試驗(yàn)表明，AZD3759在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度更高，其對(duì)顱內(nèi)腫瘤具有良好的抗腫瘤療效。體外實(shí)驗(yàn)表明，AZD3759能明顯抑制人和小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并能明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且呈劑量依賴關(guān)系，在動(dòng)物模型中AZD3759的抗腫瘤效果也優(yōu)于奧西替尼，而這可能與AZD3759主要通過協(xié)同阻斷EGFR和JAK/STAT信號(hào)通路來抑制膠質(zhì)瘤進(jìn)展相關(guān)[7]。

1.1.2 單克隆抗體 EGFR突變的膠質(zhì)瘤患者通常會(huì)對(duì)酪氨酸激酶抑制藥產(chǎn)生耐藥性，將疾病進(jìn)展的平均時(shí)間縮短到幾個(gè)月。為了克服這種耐藥性，人們提出各種其他治療策略，包括單克隆抗體，該抗體可直接結(jié)合突變的EGFR。目前，許多針對(duì)EGFR的抗體已經(jīng)被研究出來，用于治療膠質(zhì)瘤患者。

尼妥珠單抗是一種抑制EGFR的單克隆抗體，而尼妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期及總生存期，且耐受性良好、無重大不良反應(yīng)[8]。而尼妥珠單抗聯(lián)合放療的研究中，F(xiàn)leischhack等[9]通過納入42例門診膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，2例(4.8%)患者部分緩解，27例(64.3%)患者穩(wěn)定，10例(23.8%)患者疾病發(fā)生進(jìn)展，其客觀有效率為4.8%，中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，中位總生存期為9.4個(gè)月。最常見的藥物相關(guān)不良包括脫發(fā)、嘔吐、頭痛和放射性皮膚損傷，表明尼妥珠單抗聯(lián)合放療可在門診即可對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行有效地治療。

EGFR阻滯劑西妥昔單抗也是一種阻斷配體結(jié)合而不激活受體的抗體。研究顯示，西妥昔單抗能夠成功結(jié)合膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的EGFR及其突變體EGFRvIII，從而抑制腫瘤細(xì)胞中EGFRvIII受體磷酸化和細(xì)胞增殖。為進(jìn)一步降低血腦屏障對(duì)單克隆抗體的影響，有臨床試驗(yàn)先通過甘露醇破壞血腦屏障，然后進(jìn)行貝伐珠單抗和西妥昔單抗(分別靶向VEGF和EGFR)治療難治性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者(13例)，結(jié)果顯示，安全性方面的毒性反應(yīng)包括I級(jí)鼻出血(2例)和I級(jí)皮疹(2例)，10例有癥狀患者中，其中6例臨床癥狀得到顯著緩解，且92%的患者在治療后第1天的MRI增強(qiáng)明顯減弱。10例在治療1個(gè)月后進(jìn)行MRI檢查，其中4例疾病進(jìn)展，2例疾病穩(wěn)定，2例部分緩解，1例完全緩解，10例平均總生存期為519 d(17.3個(gè)月)，治療后平均生存期為214.8 d(7.2個(gè)月)[10]。因此，通過甘露醇降低血腦屏障對(duì)藥物的阻礙作用，可提高EGFR靶向治療的療效。此外，有研究探討了西妥昔單抗經(jīng)腦對(duì)流增強(qiáng)給藥治療膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示腦對(duì)流增強(qiáng)給藥可以避免血腦屏障直接在瘤內(nèi)和瘤周輸注西妥昔單抗離子，并有效改善全身癥狀，1個(gè)月后腫瘤縮小了54.9%[11]。

1.1.3 CAR-T治療 由于T細(xì)胞能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并遷移到疾病的浸潤(rùn)部位，使用特異性的CAR-T可用于定向治療顱內(nèi)腫瘤。研究顯示EGFR靶向CAR-T在體外和小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞中有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，其抑制作用主要是通過活化CAR-T細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的相互作用誘導(dǎo)的。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)通過納入10名膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行靶向EGFR vⅢ的CAR-T細(xì)胞治療，結(jié)果顯示，單劑量靜脈注射CAR-T細(xì)胞后即可顯著減少腦內(nèi)EGFRvIII抗原，且其中一名患者18個(gè)月時(shí)病情仍穩(wěn)定，總生存期近3年，但不同患者腫瘤活性部位的CAR-T細(xì)胞及腫瘤抗原、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)均存在明顯的不同，這表明患者之間的反應(yīng)存在顯著異質(zhì)性[12]。此外，由于膠質(zhì)瘤患者可對(duì)EGFR靶向CAR-T治療出現(xiàn)耐藥性，限制了其在臨床中的潛在應(yīng)用。

為了進(jìn)一步提高靶向EGFR的CAR-T細(xì)胞的療效，有研究探討了CAR-T聯(lián)合其他輔助治療方法對(duì)膠質(zhì)瘤的治療作用。Xia等[13]對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行了基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)大量免疫抑制基因以及附近的增強(qiáng)子被激活，其中包括表觀遺傳信號(hào)分子-溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)，而BRD4作為一種同時(shí)作用于啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，是免疫抑制基因激活所必需的，而JQ1(BRD4抑制藥)可通過抑制BRD4而阻斷免疫抑制基因的激活，研究結(jié)果顯示EGFR CAR-T細(xì)胞和JQ1聯(lián)合治療可以更有效地抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)小鼠的生存期。因此，靶向表觀遺傳調(diào)控因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可以提高包括CAR-T在內(nèi)的免疫治療的療效，為臨床治療膠質(zhì)瘤提供了一種更有效地治療途徑。此外，由于IL-12是一種具有強(qiáng)腫瘤抑制作用的促炎細(xì)胞因子，可直接促進(jìn)T細(xì)胞毒性作用、改善抗原提呈、抑制抗原逃逸，而靶向腫瘤特異性EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合IL-12治療，IL-12不僅能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，還能重塑腫瘤微環(huán)境，增加促炎CD4 T細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而發(fā)揮更持久的抗腫瘤反應(yīng)，表明IL-12可有效輔助的CAR-T細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤的治療作用[14]。

低強(qiáng)度脈沖超聲是一種安全的暫時(shí)中斷血腦屏障的方法，Sabbagh等[15]的研究顯示低強(qiáng)度脈沖超聲可顯著提高EGFRvIII CAR-T細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度及存在時(shí)間，并顯著提高中位生存期(增加超過129%)，還可促進(jìn)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的局部T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而顯著提高生存率。但由于CAR-T療法的療效不僅取決于CAR結(jié)構(gòu)的特異性，也取決于使用的劑量，而劑量的差異是否會(huì)影響CAR-T治療的安全性、耐受性或不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 靶向間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換受體 靶向間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換受體(c-mesenchymal epithelia transition factor, c-Met)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、耐藥和復(fù)發(fā)中具有重要作用，尤其是在耐輻射、抑制血管生成和缺氧等方面，約30%的膠質(zhì)瘤患者會(huì)出現(xiàn)c-Met高表達(dá)。

c-Met在腫瘤中通過其唯一的配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)被激活，利妥木單抗是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體，可通過c-Met抑制血管生成和血管生成自分泌因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的表達(dá)。臨床研究顯示，10或20 mg/kg劑量利妥木單抗治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位總生存期分別為6.5個(gè)月和5.4個(gè)月，無進(jìn)展生存期分別為4.1周和4.3周，最常見的不良事件為疲勞(38%)、頭痛(33%)和外周水腫(23%)，表明單獨(dú)使用利妥木單抗對(duì)抑制膠質(zhì)瘤可能并沒有顯著的治療效果[16]。但通過聯(lián)合治療可在一定的程度上改善治療效果，如利妥木單抗聯(lián)合抗血管藥物(貝伐珠單抗)治療后，可將患者的中位生存期延長(zhǎng)至11.2個(gè)月，客觀緩解率高達(dá)27.8%(完全緩解率為2.8%，部分緩解率為25%)，而常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括體重增加、疲勞、鼻炎等[17]。

卡馬替尼對(duì)c-MeT具有高度選擇性，其作為單一藥物和聯(lián)合藥物也正在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。而目前，替莫唑胺仍是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但臨床研究表明，DNA修復(fù)蛋白O(6)-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶或DNA錯(cuò)配修復(fù)(DNA mismatch repair，MMR)基因水平的升高與部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的替莫唑胺耐藥相關(guān)。研究表明卡馬替尼與色瑞替尼聯(lián)合預(yù)處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞可促進(jìn)其MMR蛋白表達(dá)，特別是MMR蛋白MLH1(MutL Homolog 1)和MSH6(MutS Homolog 6)，并通過抑制間變性淋巴瘤激酶和c-Met表達(dá)使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺致敏，還可通過調(diào)控下游PI3K/AKT/STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡研究結(jié)果表明，共同抑制間變性淋巴瘤激酶和c-MET可以增強(qiáng)對(duì)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)抑制作用，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的藥物敏感性，表明c-MET抑制藥聯(lián)合間變性淋巴瘤激酶抑制藥對(duì)膠質(zhì)瘤的患者有治療意義[18]。

卡博替尼是一種有效地、多靶點(diǎn)(包括c-MET和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)抑制藥。有研究通過納入152例復(fù)發(fā)或難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，并使用不同劑量卡博替尼治療(140 mg/d和100 mg/d)，其客觀緩解率分別為17.6%和14.5%，6個(gè)月無進(jìn)展患者的比例分別為22.3%和27.8%，兩組的中位無進(jìn)展生存期分別為3.7個(gè)月，中位總生存期分別為7.7個(gè)月和10.4個(gè)月，表明卡博替尼對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者具有一定的臨床治療意義[19]。此外，對(duì)于卡博替尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床亞組分析中，卡博替尼治療有反應(yīng)者(中位總生存期=20.6個(gè)月)和無反應(yīng)者(中位總生存期 = 8.0個(gè)月)的總生存期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且患者治療前的腫瘤體積與總生存期呈對(duì)數(shù)線性相關(guān)，而腫瘤體積的變化與總生存期呈線性相關(guān)，表明而膠質(zhì)瘤腫瘤體積的變化是患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[20]。

1.3 靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)在膠質(zhì)瘤中也存在廣泛表達(dá)，F(xiàn)GFR3-TACC的基因融合是膠質(zhì)瘤常見的突變類型，被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤的新治療靶點(diǎn)[21]。但靶向FGFR治療的臨床效果可能限于少數(shù)FGFR-TACC融合患者。有病例報(bào)道顯示，F(xiàn)GFR陽(yáng)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受口服FGFR抑制藥(厄達(dá)非替尼)治療后，其中1例患者病情穩(wěn)定和1例患者得到部分緩解[22]。

多韋替尼是一種口服的、有效地FGFR和VEGFR抑制藥，由于多韋替尼能夠穿過血腦屏障并靶向腦腫瘤，更多的臨床試驗(yàn)使用多韋替尼用于治療膠質(zhì)瘤患者。Ⅰ期臨床研究探討了不同劑量的多韋替尼(500、400、300 mg)在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的安全性，結(jié)果顯示，12例患者6個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率為16.7%，其不良事件共發(fā)生72起，其中16.7%為3級(jí)以上，主要包括肝臟毒性和血液毒性，但在300 mg組中，只有1/6的患者顯示3級(jí)以上的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[23]表明多韋替尼治療膠質(zhì)瘤是安全的，而推薦的臨床治療劑量為300 mg。而進(jìn)一步的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示多韋替尼無論是否聯(lián)合抗血管藥物治療，都不能有效地延長(zhǎng)患者生存期[24]。但多韋替尼還可抑制減少膠質(zhì)瘤進(jìn)展，并可導(dǎo)致關(guān)鍵的堿基切除修復(fù)因子和O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶的下調(diào)，這些因子在替莫唑胺誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)中起著重要作用。多韋替尼/替莫唑胺聯(lián)合處理可增強(qiáng)替莫唑胺誘導(dǎo)的DNA損傷，并增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。而在替莫唑胺處理前，用多韋替尼/預(yù)處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞后可降低腫瘤細(xì)胞的活性及存活率，表明多韋替尼可能對(duì)改善替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤患者的療效具有直接的臨床意義[25]。

1.4 靶向神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶 在部分膠質(zhì)瘤患者中還可檢測(cè)到靶向神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)基因的融合，致癌性NTRK基因融合可導(dǎo)致不依賴配體的NTRK受體二聚化異常和NTRK信號(hào)通路的異常激活，包括下游磷酸肌苷-3激酶信號(hào)通路、其他酪氨酸激酶受體和絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)等，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖并抑制凋亡。而NTRK抑制藥具有顯著的治療效果，是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的首批NTRK融合膠質(zhì)瘤靶向治療藥物之一。

第一代NTRK抑制藥拉羅替尼是臨床應(yīng)用的第一個(gè)選擇性NTRK抑制藥，其特點(diǎn)是總緩解率高和起效快。有報(bào)道顯示，NTRK融合的膠質(zhì)瘤兒童患者在接受拉羅替尼后，可獲得完全緩解或部分反應(yīng)，且兒童發(fā)育正常、沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[26]；對(duì)于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的嬰兒，口服拉羅替尼治療8周后腫瘤明顯消退，且癥狀明顯緩解，未見明顯的不良反應(yīng)[27]；而對(duì)于成年人膠質(zhì)瘤患者，治療2周后即可獲得顯著的臨床效果，患者的活動(dòng)能力及認(rèn)知能力得到顯著的改善，治療6周后，患者部分緩解，而停藥2個(gè)月后，仍有顯著的臨床改善[28]。因此，對(duì)于NTRK融合的膠質(zhì)瘤患者可使用拉羅替尼進(jìn)行一線治療。而進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中，Doz等[29]通過納入33例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者(其中低級(jí)別膠質(zhì)瘤、高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者分別有8例、19例)，所有患者的客觀緩解率為 30%，治療24周后的疾病控制率為73%，且82% 的患者腫瘤明顯縮小?？偵嫫?、無進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月的患者比率分別為85%、56%、75%，且中位反應(yīng)時(shí)間為 1.9 個(gè)月，其中有20 例出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)(其中3～4 級(jí)有3例患者)。結(jié)果表明，在NTRK 融合的低、高級(jí)別膠質(zhì)瘤和非膠質(zhì)瘤患者中，拉羅替尼表現(xiàn)出快速的治療反應(yīng)以及高疾病控制率與良好的安全性。但由于上述患者的治療期較短，拉羅替尼的長(zhǎng)期治療效果目前還不十分清楚。

2 展 望

目前，膠質(zhì)瘤仍是一種預(yù)后差和治療有限的疾病，雖然已有多個(gè)靶向RTKs的新藥被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，且部分研究還通過采用靶向RTKs及其他通路聯(lián)合治療，但由于血腦屏障的存在、腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性、腫瘤組織的異質(zhì)性及藥物的耐受性等因素，導(dǎo)致治療效果不理想。因此，靶向RTKs且具有高選擇性和高穿透性血腦屏障的分子可能是治療膠質(zhì)瘤的有效分子，而下一步可能還需要研究更有效地跨血腦屏障給藥方法，如納米乳鼻腔給藥或直接顱內(nèi)給藥，以及更及時(shí)、更精確的腫瘤細(xì)胞分子診斷，同時(shí)還需要更多的臨床前和臨床試驗(yàn)來探索和評(píng)估其靶向治療的可行性，以獲得有效地個(gè)體化治療方案。