李宇祺 祖萍 梁斌苗

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性氣道炎癥疾病，以持續(xù)存在的氣流受限和咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀為特征。近年來，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，造成了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)則是在COPD基礎(chǔ)上，由于感染等多種因素誘發(fā)的氣道炎癥加重，患者出現(xiàn)臨床癥狀的急性加重和氣道阻力的急性升高，需要額外的治療[2]。

目前，肺通氣功能檢查貫穿于COPD患者的診斷、分級(jí)及預(yù)后評估。依據(jù)GOLD指南，COPD患者氣流受限程度分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)為第一秒用力呼氣容積(FEV1)[3]。同時(shí)，指南推薦AECOPD患者應(yīng)在本次急性加重緩解出院后3個(gè)月內(nèi)，進(jìn)行一次肺功能檢查[3]，以評估患者的恢復(fù)情況，制定后續(xù)的治療計(jì)劃。然而在實(shí)際臨床應(yīng)用中，傳統(tǒng)的肺通氣功能檢查存在較多的弊端[4]，例如需要患者高度配合，測定結(jié)果可能不夠準(zhǔn)確；結(jié)果受患者努力影響大，可重復(fù)性較差；以流速指標(biāo)反映氣道阻力，結(jié)果同時(shí)受到患者呼吸肌力等的影響，不夠準(zhǔn)確等。

脈沖振蕩技術(shù)(IOS)是一種測定呼吸系統(tǒng)阻力的新方法，自1996年起逐漸在臨床上推廣，用于評估哮喘、COPD等各類氣道疾病的高危因素、嚴(yán)重程度和患者治療反應(yīng)等。IOS在哮喘患者中的應(yīng)用已經(jīng)較為成熟，已證實(shí)被動(dòng)吸煙、兒童時(shí)期的支氣管炎或慢性咳嗽病史、呼吸道疾病家族史均是IOS小氣道指標(biāo)持續(xù)異常，并進(jìn)展為哮喘的高危因素[5]；使用IOS測得的小氣道功能障礙(SAD)與夜間哮喘、難治性哮喘反復(fù)發(fā)作、致死性哮喘相關(guān)[6]。也有專家共識(shí)表明，評估哮喘的控制治療情況，應(yīng)考慮利用IOS測定患者小氣道功能[7]。而在僅有咳嗽咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，F(xiàn)EV1/FVC正常的人群中，相對于常規(guī)肺功能，IOS能夠更加敏感的診斷SAD，與患者癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性也更好[8-9]。

大量臨床實(shí)踐證明，相對于肺通氣功能檢查， IOS操作更加簡便，患者容易配合，可重復(fù)性好，對氣道阻力的測定更加準(zhǔn)確[10-11]。目前，逐漸有臨床研究使用IOS評估COPD患者的氣流阻塞程度和治療過程中氣道阻力的改善，從而評估患者預(yù)后。本文旨在對IOS評估COPD患者疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的可行性進(jìn)行綜述，尋求臨床上對傳統(tǒng)肺通氣功能檢查的補(bǔ)充方法。

一、IOS測定呼吸系統(tǒng)阻力的基本原理

呼吸系統(tǒng)總阻抗(Zrs)可分為三個(gè)部分：黏性阻力，彈性阻力和慣性阻力。其中，黏性阻力來源于呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)氣體流經(jīng)大小氣道和胸、肺組織相對位移的摩擦，但絕大部分來自于各級(jí)氣道；彈性阻力主要分布在肺實(shí)質(zhì)和擴(kuò)張性強(qiáng)的細(xì)小支氣管；慣性阻力主要存在于大氣道和胸廓。

IOS檢測呼吸阻力的原理是，通過外置的振蕩發(fā)生器產(chǎn)生特定頻率和振幅的壓力振蕩波，將其疊加于患者平靜呼吸產(chǎn)生的呼吸波之上，一起進(jìn)入氣道和肺組織，將經(jīng)氣道和肺組織吸收并折射的振蕩壓力和流量信號(hào)進(jìn)行采集后，利用頻譜分析技術(shù)，計(jì)算獲得Zrs，公式表達(dá)為Zrs=R+jX[12]。其中，R為阻抗，振蕩頻率為20Hz的阻抗(R20)主要反映中心氣道黏性阻力大小，振蕩頻率為5Hz的阻抗(R5)反映所有氣道黏性阻力大??；X為電抗，代表了氣道和胸肺組織的彈性阻力和慣性阻力，振蕩頻率為5Hz的電抗(X5)主要反映肺組織和細(xì)小支氣管的彈性阻力，電抗曲線下面積(AX)與彈性阻力和黏性阻力均有關(guān)。在某一特殊的振蕩頻率點(diǎn)，彈性阻力和慣性阻力相抵消，這一頻率稱為共振頻率(Fres)，只反映黏性阻力。

此外，由于IOS不同于傳統(tǒng)的肺功能氣道阻力測定方法，做到了信號(hào)源與受試者分離，因此患者只需進(jìn)行平靜呼吸，無須特殊配合，理論上可重復(fù)性和準(zhǔn)確性較好[13]?？傮w來說，在區(qū)分呼吸系統(tǒng)阻力性質(zhì)及其產(chǎn)生位置上，IOS提供了比傳統(tǒng)肺功能更詳細(xì)的信息，是對通氣功能的有效補(bǔ)充，可以全面評估COPD患者的呼吸功能[14]。

二、IOS與COPD患者疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系

大量研究已經(jīng)證實(shí)，IOS能區(qū)分COPD患者大小氣道的阻力，與患者的其它通氣功能指標(biāo)、疾病分級(jí)、臨床癥狀、問卷評分均有很好的相關(guān)性。

一項(xiàng)納入了215例COPD患者的研究顯示，將患者按照GOLD 1～4級(jí)分組，觀察到反映外周氣道阻力的IOS指標(biāo)R5-R20，X5，AX，F(xiàn)res在4組患者間均存在明顯差異，與FEV1%，最大呼氣中段流量(MMEF)以及殘氣容積/肺總量(RV/TLC)均有良好的相關(guān)性，而反映中心氣道阻力的R20則沒有表現(xiàn)出這樣的趨勢，表明COPD患者病情惡化時(shí)氣道阻力的增加與外周氣道關(guān)系更大，進(jìn)而產(chǎn)生肺過度充氣，RV/TLC增高[15]。Kolsum等人對94例COPD患者的橫斷面評價(jià)也得到了相似的結(jié)論，在FEV1%和氣道阻力指標(biāo)比氣道傳導(dǎo)率(sGaw)與IOS指標(biāo)的相關(guān)性方面，二者均和X5、Fres的相關(guān)性最強(qiáng)[16]。

Crisafulli等人要求納入研究的COPD患者同時(shí)進(jìn)行IOS測定以及填寫COPD評估測試(CAT)問卷，發(fā)現(xiàn)無論是整體問卷還是每一個(gè)小項(xiàng)，得分更高的人群IOS指標(biāo)也更差，證明IOS指標(biāo)與 COPD患者的臨床癥狀、活動(dòng)耐力以及睡眠、情緒等一般情況均有良好的相關(guān)性[17]。另一項(xiàng)對65例COPD患者的多因素回歸分析同樣發(fā)現(xiàn)，相較于FEV1%或高分辨CT的低密度衰減區(qū)域(LAA%)，R5-R20和X5與患者呼吸困難指數(shù)(mMRC)問卷和圣喬治呼吸問卷(SGQR)評分的關(guān)系更密切[18]。

以上研究均表明，IOS指標(biāo)在評估COPD患者病情嚴(yán)重程度方面具備一定的價(jià)值，并且能夠補(bǔ)充傳統(tǒng)肺通氣功能檢查無法提供的信息。

三、IOS評估COPD患者對藥物的反應(yīng)

COPD病理生理機(jī)制為不完全可逆的氣流受限，吸入支氣管擴(kuò)張劑可以在一定程度上降低患者氣道阻力。對已經(jīng)接受吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)/長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)治療的COPD患者，加用長效膽堿能受體拮抗劑(LAMA)后，可以觀察到R5-R20和Fres的明顯改善，而R20的變化不明顯[19]，Borrill等人的研究也證實(shí)了上述結(jié)果[20]。Williamson等人的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)納入19名重度COPD患者，患者預(yù)先聯(lián)合使用4周布地奈德/福莫特羅，然后使用噻托溴銨或安慰劑2周[21]。與安慰劑相比，首劑噻托溴銨作為三聯(lián)療法，可顯著改善X5、AX和Fres。COPD患者氣流阻塞的機(jī)制還包括氣道分泌物增加，一項(xiàng)納入24例COPD患者的前瞻性研究顯示，與安慰劑相比，使用黏痰溶解劑能夠降低患者氣道阻力，R5和AX的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。

以上研究同時(shí)表明，COPD患者用藥后氣道阻力的改善基本集中在小氣道，位于小氣道的膽堿能受體和β2受體在調(diào)節(jié)COPD支氣管擴(kuò)張反應(yīng)方面比大氣道更為重要。Roberta等人將小氣道作為藥物靶標(biāo)，探究COPD患者吸入倍氯米松/福莫特羅超細(xì)制劑的療效，在連續(xù)用藥6周和12周時(shí)，患者的R5-R20和X5均有明顯改善，且與CAT評分的改善相關(guān)[23]，證實(shí)超細(xì)霧化制劑可能是COPD患者吸入藥物研發(fā)的新方向。

四、IOS與AECOPD患者預(yù)后的關(guān)系

目前，臨床上常用的評估AECOPD患者預(yù)后的指標(biāo)大致可分為問卷評分和肺功能檢查參數(shù)兩類。2022版GOLD指南推薦AECOPD患者應(yīng)在出院后1個(gè)月及3個(gè)月填寫CAT及mMRC量表以評估癥狀的改善情況，并在出院后3～4個(gè)月進(jìn)行一次肺功能檢查，通過FEV1%評估氣道阻力[3]。也有臨床研究證實(shí)在AECOPD患者的隨訪過程中，CAT及mMRC評分能較好地反映患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，F(xiàn)EV1%等肺通氣功能指標(biāo)也有明確改善[24-25]。

除氣道阻力增加外，肺過度充氣也是AECOPD患者肺功能惡化的原因[2]，因此AECOPD患者的預(yù)后還與肺過度充氣的改善情況有關(guān)。深吸氣量/肺總量(IC/TLC)和RV/TLC能夠反映肺過度充氣，根據(jù)大型隊(duì)列的長期隨訪研究，二者均與COPD患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，IC/TLC或RV/TLC較高的患者，3年及5年生存率均較低[26-27]。

鐘景良等人對59例住院治療的AECOPD患者進(jìn)行出院后8天及21天隨訪，觀察到患者R5-R20，X5，F(xiàn)res測值與出院前相比不斷改善，且與CAT和mMRC評分的改善顯著相關(guān)；計(jì)算相關(guān)系數(shù)，可發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性優(yōu)于FEV1%和LAA%[28]。另一項(xiàng)納入80例輕中度AECOPD患者的研究也得到了類似的結(jié)果，并且觀察到在整個(gè)隨訪過程中，利用IOS測定的氣道阻力降低，IC/TLC增高，患者的氣流阻塞程度和肺過度充氣均得到改善[29]。Michela等人分析了AECOPD患者RV/TLC與IOS參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，R5-R20、Fres、X5均與RV/TLC呈線性相關(guān)，其中X5的相關(guān)性最好[30]，因此可推斷X5等IOS參數(shù)可以用于評估AECOPD患者的預(yù)后。

綜上所述，在AECOPD患者的出院后隨訪中，IOS能夠檢測到患者從急性加重期到穩(wěn)定期氣道阻力的降低，與目前已證實(shí)的AECOPD患者預(yù)后指標(biāo)均有很好的相關(guān)性，可以輔助評估AECOPD患者病情的改善。

五、小結(jié)

目前在COPD患者中，已證實(shí)IOS參數(shù)與疾病分級(jí)和患者癥狀相關(guān)，也與MMEF等肺通氣功能小氣道指標(biāo)相關(guān)。同時(shí)，IOS能夠檢測出患者使用支氣管擴(kuò)張劑前后氣道阻力的差異，可以用于評估COPD患者的治療反應(yīng)。對于AECOPD患者，IOS能夠分辨其相對穩(wěn)定期COPD患者氣道阻力的升高；在隨訪研究中也觀察到IOS參數(shù)的改善，且與AECOPD患者癥狀的好轉(zhuǎn)有關(guān)，證實(shí)IOS可以作為傳統(tǒng)肺通氣功能檢查的有效補(bǔ)充。

但是目前，IOS用于AECOPD患者的研究還有大量空白。首先，需要納入更多患者來計(jì)算IOS指標(biāo)用于評估AECOPD患者預(yù)后的具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，量化IOS指標(biāo)與AECOPD預(yù)后的關(guān)系。同時(shí)，需要進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪研究，探究IOS指標(biāo)與AECOPD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。對于如何將IOS測定結(jié)果與患者后續(xù)治療方案的調(diào)整聯(lián)系起來，目前也沒有統(tǒng)一的定論，這些均有待進(jìn)一步的研究。