劉繞星 蔣毅 張慧君 周莉 劉志宏

原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一種罕見的遺傳疾病，通常以常染色體隱性遺傳和x染色體連鎖方式遺傳[1]，表現(xiàn)為運(yùn)動纖毛的結(jié)構(gòu)或功能異常，其中黏膜纖毛清除受損是導(dǎo)致多器官疾病發(fā)展的原因。這種罕見的疾病影響1萬～2萬人中的1人，由至少50個基因突變引起[2]。在某些特定民族中由于近親結(jié)婚，患病率更高[3]。我國因病例數(shù)較少，目前尚無流行病學(xué)。本文旨在提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識，對該病的臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療及預(yù)防等進(jìn)行闡述。

一、PCD起源與基因的關(guān)系

1904年Siewert報道了第一個支氣管擴(kuò)張伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位病例，之后是1933年Kartagener 報道的由內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張組成的病例，因此命名為Kartagener綜合征。Kartagener綜合征和在氣道纖毛細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的纖毛不活動之間的聯(lián)系直到20世紀(jì)70年代才證實(shí)[4]。纖毛按其結(jié)構(gòu)和功能可分為運(yùn)動纖毛和靜止纖毛兩類。氣道上皮主要包含運(yùn)動纖毛，每個纖毛由9個周圍微管雙體和2個中心微管組成。通常，纖毛以異相波擺動，有效地向前移動，然后恢復(fù)擺動。在纖毛運(yùn)動障礙患者中觀察到的運(yùn)動模式包括完全靜止、偶爾運(yùn)動、彎曲減少和跳動幅度降低等。原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙一般有以下幾種超微結(jié)構(gòu)缺陷:外動力蛋白臂缺陷，內(nèi)、外動力蛋白臂缺損，微管結(jié)構(gòu)紊亂伴內(nèi)動力蛋白臂缺損，放射狀輻條和中央裝置缺陷。內(nèi)部動力蛋白臂(Inner dynein arm ，IDA)和外部動力蛋白臂(0uter dynein arm ，ODA)是多亞基ATP酶復(fù)合物，從9個外周雙體延伸出來。ODA影響纖毛跳動頻率，IDA決定纖毛波形。 動力蛋白臂缺損(外部或內(nèi)部)是最常見的超微結(jié)構(gòu)缺損，微管、中心原件和其它缺陷占少數(shù)。一些數(shù)據(jù)表明，CCDC39、CCDC40、DNAAF1和LRRC6基因突變的患者極有可能發(fā)生男性不育[5]。所有報道的DNAAF1突變的女性患者均未自然生育后代[6]。CCNO突變的患者，肺損傷進(jìn)展迅速，經(jīng)常繼發(fā)肺衰竭[7]。

隨著基因工具的進(jìn)步，電子顯微鏡的局限性變得顯而易見。大約30%的經(jīng)基因確認(rèn)的PCD患者具有正?；蚪咏５某⒔Y(jié)構(gòu)[8]，這與編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變有關(guān)，這些結(jié)構(gòu)蛋白不會影響動力蛋白臂的完整性。某些情況下，基因型解釋了患者之間的差異性，例如CCDC39和CCDC40的突變與較差的疾病相關(guān),而DNAH9的突變與較輕的疾病有關(guān)[9-11]。許多基因?qū)е略l(fā)性纖毛運(yùn)動障礙，因此差異很常見。同時由于原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙患者的基因測序的規(guī)模和數(shù)量都很大，因此識別出一個或幾個與疾病無關(guān)的變異是存在的。此外，呼吸道感染和環(huán)境污染物暴露后，纖毛超微結(jié)構(gòu)可能發(fā)生非特異性改變，從而導(dǎo)致PCD誤診。

二、PCD微生物學(xué)、臨床表現(xiàn)、PCD影像學(xué)

在成人PCD的支氣管分泌培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)最常見的病原體是流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。在一項(xiàng)研究中，高達(dá)76%的成年人感染了銅綠假單胞菌[12]。慢性銅綠假單胞菌定植的頻率隨著年齡的增長而增加[12]。9%～18%的患者非結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)陽性[13]。

活動纖毛可以在一些細(xì)胞類型中觀察到，比如呼吸道上皮、腦室管膜、精子、輸卵管和胚胎等。纖毛存在在這些器官中解釋了PCD臨床表現(xiàn)的多樣性。成人PCD的主要疾病表現(xiàn)是呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)臟逆位、耳鼻喉疾病、生育障礙、漏斗胸，少見的疾病有精神運(yùn)動遲緩、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎、膽道閉鎖等。支氣管擴(kuò)張幾乎存在于所有成年期的PCD病例中，與其它支氣管擴(kuò)張的原因相比，支氣管擴(kuò)張相關(guān)的癥狀沒有特異性。內(nèi)臟逆位的發(fā)生率取決于纖毛異常的類型[14]。PCD心臟異常患病率是一般人群的200倍[12]。在男性中，精子鞭毛通常具有與呼吸道纖毛相同的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，所以可能存在精子活動受損相關(guān)不育。在女性中，生育能力下降可能是由于輸卵管或子宮內(nèi)膜纖毛異常，同時異位妊娠和自然流產(chǎn)的發(fā)生率增加。在一項(xiàng)研究中有高達(dá)11%的病例存在多脾和無脾[15]。較罕見的疾病也可能與PCD有關(guān)，比如多囊腎、腦畸形、精神運(yùn)動遲緩等，其中任何一種疾病伴隨支氣管擴(kuò)張，應(yīng)警惕PCD。

胸部影像顯示內(nèi)臟逆位，但僅在50%的病例中發(fā)現(xiàn)[12]，并顯示典型的支氣管擴(kuò)張。在1/3病例中[12]，有彌漫性毛細(xì)支氣管炎，主要發(fā)生在下葉。PCD的一般的影像學(xué)特征包括支氣管擴(kuò)張、樹芽征、肺不張、黏液堵塞等。

三、PCD檢查與診斷

一氧化氮(Nitric oxide ， NO)是一種無色、無味的氣體，產(chǎn)生于上、下呼吸道上皮。它在呼吸系統(tǒng)中有多種作用，包括血管舒張、消滅細(xì)菌和炎癥調(diào)節(jié)等作用。在感染時從下呼吸道呼出的NO (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)通常會增加[16]。鼻一氧化氮(nasal nitric oxide,nNO)測量是一種簡單、無創(chuàng)的方法，nNO具有97%的敏感性和96%的特異性[18]。PCD患者的nNO值明顯降低，可能是由于許多一氧化氮合酶和調(diào)節(jié)酶位于近端纖毛軸絲和基底體，當(dāng)纖毛運(yùn)動障礙時，它們的功能可能受到影響。目前推薦的一線篩選測試是測量鼻部一氧化氮[18-20]。大多數(shù)原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙患者的一氧化氮濃度比健康對照組低10倍[21]。吸煙者、囊性纖維化患者、鼻竇炎、鼻息肉病或變應(yīng)性鼻炎患者的nNO濃度可降低。雖然正常的nNO濃度有助于排除診斷，但約5%的PCD患者nNO濃度正常[20]。

其它診斷是基于體外從鼻或支氣管刷檢或活檢呼吸道上皮細(xì)胞纖毛，通過視頻顯微鏡分析跳動模式或通過電子顯微鏡分析纖毛形態(tài)才能確認(rèn)診斷。但是即使在PCD的情況下，電子顯微鏡檢查結(jié)果也可能是正常的。PCD確診病例的3%～10%(有些數(shù)據(jù)高達(dá)33%[8])沒有出現(xiàn)電子顯微鏡下纖毛異常[22-23]。一種使用免疫熒光標(biāo)記抗體的診斷方法已經(jīng)在一些歐洲的PCD中心采用，它的優(yōu)點(diǎn)是每個樣品的成本更低，而且根據(jù)使用的抗體組可能比透射電鏡更敏感。然而，免疫熒光抗體檢測對PCD的診斷準(zhǔn)確性尚未完全確立。下一代測序增加了基因的發(fā)現(xiàn)，由于基因檢測不能識別大約30%的患者[24]，因此除非基因診斷得到高速視頻顯微鏡分析或透視電鏡結(jié)果的支持，否則就存在假陽性結(jié)果的風(fēng)險。歐洲呼吸學(xué)會(ERS)和美國胸科學(xué)會(ATS)出版了兩份指南都指出，對于原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙沒有完美的診斷測試[24]。臨床醫(yī)師需要聯(lián)合應(yīng)用多種相關(guān)檢查，提高疾病診斷率。

目前PCD無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲呼吸協(xié)會2016年提出PCD診斷參考指南，出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀時應(yīng)考慮PCD[25]：長期反復(fù)的慢性鼻炎；長期反復(fù)慢性咳嗽；內(nèi)臟異位；先天性心臟??；伴或不伴聽力障礙的慢性中耳疾??；呼吸窘迫的新生兒；兄弟姐妹中患PCD；女性出現(xiàn)反復(fù)異位妊娠；男性精子無法游動等。

四、PCD治療

大多數(shù)治療方法都是通過對支氣管擴(kuò)張或囊性纖維化患者的治療方法提出的。到目前為止，治療主要集中在改善黏液纖毛清除和呼吸道感染。

溶痰劑以改變痰液黏度為目標(biāo)，使痰液更容易清除。n-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)可以通過解聚黏蛋白糖蛋白寡聚物來降低黏液黏度，并具有抗炎和抗氧化活性。吸入NAC主要通過其溶解黏液起作用，但通常耐受性不好，因?yàn)榈蚿H常引起咳嗽和支氣管痙攣。口服給藥后在氣道中檢測不到，因此不太可能有直接的黏液溶解作用。然而，它被認(rèn)為是通過減少氧化應(yīng)激和炎癥而起作用的。長期大劑量口服NAC可降低成人慢性阻塞性肺疾病和非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張患者的疾病加重率并改善生活質(zhì)量[26-27]。在一項(xiàng)小樣本量研究中雖然囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者肺功能有所改善，但PCD患者的肺功能無改善[28]。在CF中，NAC的使用仍然是一個有爭議的問題，因?yàn)槿狈Υ笠?guī)模的研究。

重組人類阿法鏈道酶是一種高度純化的重組人脫氧核糖核酸酶I (rhDNase)的溶液，rhDNase是一種選擇性溶解DNA的酶。當(dāng)吸入時，它會水解膿痰中的DNA，從而改變痰液的黏性提高氣道的清除率。在CF中rhDNase在改善肺功能方面非常有效。然而，在非CF型支氣管擴(kuò)張患者中，兩項(xiàng)單獨(dú)的研究發(fā)現(xiàn)吸入是無效的，而且可能有害[29-30]。盡管rhDNase的使用目前在PCD專家指南中并不推薦，但有幾例PCD患兒的病例報告顯示，rhDNase治療開始后呼吸癥狀和肺功能有顯著改善，停藥后出現(xiàn)下降[31-33]。

PCD是通過痰培養(yǎng)進(jìn)行微生物監(jiān)測，并根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度開始口服或靜脈使用抗生素治療。臨床上對于PCD急性加重沒有普遍一致的標(biāo)準(zhǔn)。最近，一份關(guān)于PCD急性加重臨床試驗(yàn)的共識聲明發(fā)表，急性加重的定義是以下7項(xiàng)中的3項(xiàng)或3項(xiàng)以上[34]:(1)咳嗽加重;(2)痰量或顏色的變化;(3)患者感覺呼吸急促;(4)因察覺到肺部癥狀而決定開始或改變抗生素治療;(5)乏力、疲勞、昏睡;(6)新出現(xiàn)咯血或咯血加重;(7)溫度大于38℃。最常見的推薦持續(xù)時間是14天，它是基于臨床試驗(yàn)而不是科學(xué)數(shù)據(jù)[12]。 呼吸道分泌物樣本每年至少應(yīng)在培養(yǎng)基上培養(yǎng)4次，以檢測銅綠假單胞菌和非結(jié)核分枝桿菌?？股刂委熓腔诓≡w的類型和病人是否有癥狀。最近，一份關(guān)于感染預(yù)防和控制的國際BEAT-PCD共識聲明發(fā)表。該共識聲明建議，無論患者的癥狀如何，都應(yīng)對銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、洋蔥伯克氏菌培養(yǎng)陽性的患者進(jìn)行治療[35]。慢性感染患者存在肺功能下降的風(fēng)險。靜脈、吸入和口服抗生素可單獨(dú)或聯(lián)合使用。目前還沒有證據(jù)證明如何在PCD中有效地控制銅綠假單胞菌感染。

大環(huán)內(nèi)酯類不僅具有抑菌特性還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。最近進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)研究了使用6個月阿奇霉素對90例PCD患者疾病加重頻率的影響，顯示阿奇霉素耐受性良好，疾病加重率減少[35]。此外，與安慰劑組相比，阿奇霉素組的病原菌種類檢出率顯著降低[35]。雖然大環(huán)內(nèi)酯類耐藥被認(rèn)為是一個重要的風(fēng)險，但大環(huán)內(nèi)酯類耐藥細(xì)菌可以用其它常用抗生素根除。類似于囊性纖維化和非囊性纖維化的支氣管擴(kuò)張，低劑量阿奇霉素(250mg，每周三次)可減少疾病頻繁加重的發(fā)生。

支氣管擴(kuò)張劑和吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)目前只推薦用于合并有哮喘的PCD患者。在臨床中，它們常應(yīng)用于有反復(fù)喘息癥狀的PCD患者。Dehlink及其同事報告稱，35%的PCD患者給予高劑量ICS，其中三分之二是與長效β受體激動劑的固定劑量聯(lián)合用藥[36]。Hellinckx和同事描述了11例PCD患者的支氣管阻塞，在使用沙丁胺醇后部分可逆(平均可逆性為13.2% FEV1)[37]。

在CF患者中，ICS過去也被廣泛應(yīng)用，但由于缺乏證據(jù)證明其有益，因此不再被推薦使用。吸入糖皮質(zhì)類固醇可能增加感染風(fēng)險，似乎不能對PCD患者提供益處[12]。

PCD患者多為慢性鼻竇炎。最近的研究表明，鼻竇可能是一個細(xì)菌庫，常引起下呼吸道感染。它的管理側(cè)重于減輕鼻塞和流鼻涕的癥狀。治療包括使用等滲或高滲鹽水鼻腔沖洗、局部激素和抗生素。此外，少數(shù)研究表明功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)對PCD有好處。

PCD的耳部疾病表現(xiàn)較為常見，主要包括慢性分泌性中耳炎伴多發(fā)重復(fù)感染，導(dǎo)致中耳炎急性發(fā)作。聽力損失在所有患者中占到一半。大多數(shù)聽力損失患者遭受空氣傳導(dǎo)改變(傳導(dǎo)性聽力喪失)。感覺神經(jīng)性聽力喪失的患病率隨著年齡的增長而增加。當(dāng)聽力損失發(fā)生在兒童早期，可能會因語言發(fā)育的延遲而復(fù)雜化。因此，對于中度至重度聽力喪失的兒童，建議使用助聽器。

PCD的患者男性會降低精子活力，而女性則有發(fā)生異位妊娠的危險因素。盡管還沒有大規(guī)模的研究，包括體外受精或胞漿內(nèi)精子注射在內(nèi)的輔助生殖技術(shù)已經(jīng)為PCD患者帶來了健康的后代。利用基因或轉(zhuǎn)錄因子療法在體外恢復(fù)纖毛功能是有可能的，但在將這些治療應(yīng)用于臨床之前，仍面臨許多的困難。僅在某些情況下應(yīng)考慮手術(shù)例如局部支氣管擴(kuò)張部位存在嚴(yán)重的慢性化膿、無法通過藥物治療的大咯血等情況。肺移植可用于危及生命的晚期呼吸衰竭患者。PCD的患者預(yù)防措施包括定期接種疫苗、定期進(jìn)行體育活動或肺康復(fù)等。

五、結(jié)語

PCD是一種罕見且診斷不足的疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，治療方法尚不明確，對這些患者的最佳管理依然是經(jīng)驗(yàn)性的。早期適當(dāng)?shù)墓芾砜梢愿纳苹颊叩念A(yù)后，需要定期監(jiān)測肺功能進(jìn)展，通常建議至少每6～12個月進(jìn)行隨訪[38-39]。應(yīng)該進(jìn)行合理的宣教活動，特別是在成年后被診斷的患者往往低估了他們病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。有些患者可能會經(jīng)歷其生活質(zhì)量的變化而產(chǎn)生心理影響，患抑郁癥的風(fēng)險高于一般人群。關(guān)于PCD患者預(yù)后的數(shù)據(jù)還很少，PCD通常被認(rèn)為并不嚴(yán)重，或者是進(jìn)展很慢的疾病。所以我們應(yīng)該改變認(rèn)知，認(rèn)識到PCD仍是一種潛在的嚴(yán)重疾病。遺傳知識的發(fā)展和先進(jìn)的分子診斷技術(shù)很可能會幫助對該疾病的診斷。