張 容，吳章斌，胡 磊，樊建剛，4△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.四川省資陽市人民醫(yī)院，四川 資陽 641300；3.四川省冕寧縣人民醫(yī)院，四川 涼山 615600； 4. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一種由基因-環(huán)境相互作用，發(fā)生于鼻腔鼻竇黏膜上的異質(zhì)性顯著的慢性持續(xù)炎癥，病因及發(fā)病機制復(fù)雜，表型與內(nèi)型各異。臨床上主要表現(xiàn)為鼻塞、頭痛、嗅覺減退等癥狀，并可累及全身多個系統(tǒng)而出現(xiàn)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。分為有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSwNP)與不伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSsNP)。白細(xì)胞介素17A(interleukin 17A，IL-17A)作為IL-17家族的一員，在炎癥疾病的發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用，其主要作用包括誘導(dǎo)炎癥因子，趨化因子和重塑蛋白等的生成[1～3]。其不僅參與了多種炎性病變的發(fā)生發(fā)展過程，還可通過激活機體免疫系統(tǒng)而引發(fā)其他系統(tǒng)相關(guān)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。近年來已有許多研究者發(fā)現(xiàn)IL-17A參與了CRS發(fā)病機制，本文對IL-17A的生物學(xué)特征以及其在CRS發(fā)病中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-17A生物學(xué)特征與功能

1.1 IL-17A的表達(dá)與活化IL-17A(又稱CTLA8)在IL-17家族中處于領(lǐng)跑者地位，是目前研究最深入的因子[4]。IL-17A為病原體或者其它因素激發(fā)Th17細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、 ILC3細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種低分子量蛋白，平時對機體免疫系統(tǒng)及非免疫系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用, IL-17A最基本的作用模式：與其對應(yīng)靶細(xì)胞表面受體相結(jié)合，開始細(xì)胞內(nèi)部信號傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白如B防御素, S100A8/鈣綠素A等的表達(dá)以引起細(xì)胞功能改變，進(jìn)而維持機體穩(wěn)態(tài)。在遺傳、環(huán)境因素變化、持續(xù)感染、自身免疫及腫瘤期間的慢性刺激使IL-17A持續(xù)生成而起作用時, IL-17A在體內(nèi)抗菌、修復(fù)及其他保護(hù)功能可轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇匝装Y、組織重塑、自身免疫性疾病及腫瘤發(fā)生等。IL-17A除通過活化NF-κB通路、MAPK通路外，還可以通過EGFR/表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，C/EBP通路和JAK-PI3K-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及其他下游通路，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，趨化因子，急性期蛋白，抗微生物肽，黏蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶生成等[5～7]。編碼的蛋白質(zhì)不僅在細(xì)胞運輸、宿主防御、組織修復(fù)等方面起著重要的作用，而且在炎癥、自身免疫性疾病、代謝紊亂及癌癥等發(fā)病機制中也起著至關(guān)重要的作用。IL-17A也可以通過與腫瘤壞死因子(TNF-α)、IFN-γ或者IL-22協(xié)同作用來上調(diào)促炎細(xì)胞因子，趨化因子以及抗菌肽表達(dá)量[8]。這種細(xì)胞因子可以通過激發(fā)上皮細(xì)胞生成粒細(xì)胞集落刺激因子，招募中性粒細(xì)胞促炎細(xì)胞因子以及趨化因子，使髓樣細(xì)胞向炎癥部位募集并促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞炎癥[9]。

1.2 IL-17A功能這一細(xì)胞因子在多種炎癥，自身免疫性疾病和腫瘤中均有上調(diào)表達(dá)。以銀屑病為例, IL-17A表達(dá)水平較高是其一大特點，而且IL-17A招募中性粒細(xì)胞后在對應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生微膿腫導(dǎo)致組織炎癥[10]。從目前研究來看, IL-17A對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合征等自身免疫性疾病的發(fā)生機制以及臨床表現(xiàn)有著非同小可的影響，而自身免疫過程中的關(guān)鍵一步與IL-17A有直接關(guān)系，主要表現(xiàn)為活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶抗體升高、自身免疫性抗體形成[11]。IL-17A已經(jīng)被證實能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移及侵襲。IL-17A與多種惡性腫瘤血管生成過程相關(guān)。在膽囊癌發(fā)病過程中, IL-17A能顯著上調(diào)間充質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)水平而下調(diào)上皮標(biāo)志物E-鈣黏蛋白表達(dá)[12]，所以IL-17A對膽囊癌癌細(xì)胞侵襲的促進(jìn)作用可能與其誘導(dǎo)EMT相關(guān)。

2 IL-17A在CRS發(fā)病機制中的作用

目前對CRS的發(fā)病機理有了廣泛的理解。當(dāng)病原體持續(xù)浸潤時，鼻腔鼻竇黏膜微生物群紊亂造成宿主黏膜表面功能紊亂，繼而啟動1、 2、3型免疫反應(yīng)途徑，形成固有細(xì)胞與T輔助細(xì)胞，繼而產(chǎn)生相應(yīng)細(xì)胞因子和趨化因子，介導(dǎo)鼻腔鼻竇黏膜炎癥反應(yīng)，損傷上皮屏障并造成上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與組織重塑[13]。目前國內(nèi)和國際上CRS研究多關(guān)注CRS病理生理學(xué)炎癥機制，旨在開展針對性靶向治療進(jìn)而降低患者疼痛和復(fù)發(fā)概率。近年來, IL-17A對CRS發(fā)病的影響引起了越來越多的學(xué)者關(guān)注。 IL-17A可通過組織重塑，嗜酸性粒細(xì)胞累積以及中性粒細(xì)胞浸潤等途徑對CRS產(chǎn)生影響，且其在CRS上的表達(dá)與其癥狀輕重、內(nèi)鏡表現(xiàn)以及影像學(xué)表現(xiàn)成正相關(guān)，從而影響CRS患者預(yù)后[14]。IL-17A可參與CRS(CRSsNP or CRSwNP)的黏膜炎癥反應(yīng)、上皮屏障破壞、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和組織重塑等。

2.1 IL-17A參與CRS(CRSsNP or CRSwNP)炎癥反應(yīng)鼻黏膜為覆蓋于鼻腔內(nèi)側(cè)壁、由上皮組織與疏松結(jié)締組織共同構(gòu)成的組織結(jié)構(gòu)層，在抵抗外界病原體侵入、參與炎癥反應(yīng)等方面起著重要的作用。隨著對其認(rèn)識的不斷深入，IL-17A已被證實可能在CRS的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用。IL-17A主要生物學(xué)效應(yīng)為促進(jìn)CRS炎癥反應(yīng)。有研究顯示, IL-17A大量表達(dá)于鼻腔鼻竇黏膜，且IL-17A可使炎癥細(xì)胞因子與趨化因子如IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子、CXCL1及CXCL2等生成增多，繼而加劇鼻腔與鼻竇黏膜炎癥反應(yīng)[15]。還有相關(guān)研究顯示小鼠鼻息肉模型表達(dá)IL-17A細(xì)胞數(shù)增多，且其中性粒細(xì)胞炎癥程度加重[16]，提示IL-17A和CRS嗜中性粒細(xì)胞炎癥程度存在一定關(guān)系。Cheng等[16]在研究時發(fā)現(xiàn)鼻息肉組IL-17A mRNA含量明顯高于對照組，P13K/AKt信號通路激活劑TNF-a在刺激鼻黏膜成纖維細(xì)胞時可提高IL-17A及IL-17A mRNA表達(dá)含量;P13K-AKt通路抑制劑草甘菊素可使IL-17A與IL-17A mRNA表達(dá)減少，提示IL-17A受到P13K/AKt信號通路調(diào)控；髓過氧化物酶在本試驗中的表達(dá)量增加，而髓過氧化物酶活性反映中性粒細(xì)胞活化和炎癥程度，因此可以推測IL-17A上調(diào)可能導(dǎo)致CRS的中性粒細(xì)胞炎癥[17]。

2.2 IL-17A對CRS上皮屏障破壞、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響呼吸道上皮是由假復(fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞組成，它是外界環(huán)境和上皮下間隙細(xì)胞的屏障組織，它通過頂端緊密相連，黏附連接，間隙連接和橋粒等方式形成多蛋白復(fù)合體[18]，并通過細(xì)胞間接觸建立細(xì)胞極性，從而在呼吸道中形成第1道防線--物理屏障，調(diào)控大分子和電解質(zhì)在細(xì)胞旁的流動。已有研究顯示上皮細(xì)胞損傷程度及基底膜厚度主要取決于浸潤IL-17A陽性細(xì)胞的數(shù)量[19]。上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細(xì)胞頂端極性喪失，緊密連接喪失的一個過程， E-鈣黏蛋白、緊密連接分子(cclludens-1小帶、occludin及claudins)及B連環(huán)蛋白等上皮標(biāo)志物表達(dá)降低，而間充質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白、a-平滑肌肌動蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶及EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞骨架中表達(dá)增加，并重構(gòu)為有遷移及侵襲潛力的間充質(zhì)細(xì)胞。EMT增加了上皮屏障的損傷，導(dǎo)致上皮細(xì)胞滲漏，更易侵入病原微生物。生物學(xué)上EMT有發(fā)育(Ⅰ)、纖維化與傷口愈合(Ⅱ)和癌癥(Ⅲ)三種類型。EMT現(xiàn)象在CRSsNP和CRSwNP患者中都可發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)標(biāo)志物如vimentin-波形蛋白等的過量表達(dá)與組織炎癥及病情的嚴(yán)重性(如Snot-22,、Lund-kennedy的內(nèi)鏡形態(tài)評分以及Lund-mackay的鼻竇CT掃描評分等)有密切關(guān)系[20]。其中上皮黏附分子E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)是EMT的典型表現(xiàn)。IL-17A可直接引起肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，即EMT[21]。多項研究證實IL-17A可通過NF-κB信號通路, AKT信號通路和TGF-B1-smad-erk信號通路引起上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化[22～24]?；谏?、下呼吸道疾病組織病理學(xué)特征類似，有必要進(jìn)一步證實IL-17A對CRS上皮間充質(zhì)化的影響。

2.3 IL-17A與CRS(CRSsNP or CRSwNP)組織重塑組織重塑是黏膜組織病理學(xué)改變的關(guān)鍵，主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellul armatrix)周期性沉積和降解[25]。炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子和趨化因子等通過調(diào)節(jié)機體細(xì)胞間黏附分子表達(dá)而發(fā)揮調(diào)控作用，最終引起多種疾病的發(fā)生發(fā)展。CRS以組織重塑為顯著特征，基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑的不平衡是導(dǎo)致CRS病理組織重塑的關(guān)鍵。在CRS組織重塑機制中，MMPs特別是MMP7和MMP9的含量增加顯著，它以鱗狀上皮化生，基底膜加厚，膠原蛋白沉積和粘液腺增生為主。CRSsNP和CRSwNP在組織重塑機制和表現(xiàn)上略有不同, CRSwNPs以細(xì)胞外基質(zhì)過度降解為主，并伴假性囊腫形成;CRSsNP則以細(xì)胞外基質(zhì)過多沉積和纖維組織形成為主[26]。大量研究顯示IL-17A參與CRS組織重塑過程。Chen等研究證實IL-17A可通過增加鼻黏膜上皮細(xì)胞MMP-9表達(dá)來促進(jìn)鼻粘膜水腫，本研究也證實了IL-17A可以通過NF-kB途徑增加鼻黏膜上皮細(xì)胞MMP-9的表達(dá)，在組織重塑過程中起著關(guān)鍵性的作用[27]。在Li等研究中已經(jīng)證實IL-17A能夠促進(jìn)鼻黏膜上皮IL-19生成進(jìn)而通過ERK/NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)CRS患者鼻黏膜組織分泌組織重塑因子MMP-9[28]。此外，在Huang等研究中報告抗IL-17A治療可使鼻黏膜MMP9 mRNA和相應(yīng)蛋白表達(dá)下降，繼而緩解鼻息肉組織重塑和小鼠NP模型息肉樣變[14]。由此可得出結(jié)論：在CRS患者中，IL-17A可通過NF-kB信號通路上調(diào)MMP9表達(dá)，參與鼻腔鼻竇黏膜組織重塑而促進(jìn)CRS發(fā)生和發(fā)展。

總之，IL-17A這一促炎細(xì)胞因子在先天免疫和適應(yīng)性免疫中都起著重要作用。通過對近年相關(guān)文獻(xiàn)的檢索，有大量研究顯示IL-17A和氣道炎癥性疾病(尤其是CRS)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并參與鼻腔鼻竇黏膜炎癥反應(yīng)、上皮屏障破壞和組織重塑等過程。大量實驗證明用IL-17A受體阻斷劑可使CRS炎癥反應(yīng)有不同程度緩解。綜上所述，隨著對IL-17A研究的深入，有助于進(jìn)一步認(rèn)識CRS伴或不伴發(fā)鼻息肉的發(fā)病機制，從而幫助尋找新的治療靶點和生物制劑，并為臨床上改善CRS預(yù)后提供新的治療策略。因此，對其進(jìn)行深入研究具有十分重要的臨床意義。