陳慧蓮，陳春梅，陳姝月，袁若梅，陳 思，陳 建，陳 杰，顏?zhàn)右遥?苗成林，王 霞，崔亞利,△

(1.四川省眉山市婦幼保健院 a.檢驗(yàn)科，b.醫(yī)務(wù)科，c.院長(zhǎng)辦公室，四川 眉山 620000；2. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 成都 610041)

細(xì)菌性腦膜炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)炎癥性疾病，通過腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中存在的細(xì)菌來明確診斷。肺炎鏈球菌是腦膜炎的主要原因，它介導(dǎo)的血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)破壞導(dǎo)致急性癥狀，其病死率高達(dá)30%，有50%的幸存者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1, 2]。雖然目前對(duì)于肺炎鏈球菌如何與大腦環(huán)境相互作用的研究不斷增多，但對(duì)肺炎鏈球菌腦膜炎(pneumococcal meningitis, PM)在BBB病理分子水平上的發(fā)病機(jī)制及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的研究仍不完整，這也是本文擬探討的問題。

1 急性肺炎鏈球菌腦膜炎中的BBB

1.1 BBB的結(jié)構(gòu)和功能BBB是防止病原體入侵CNS 的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)，它由表達(dá)高度選擇性緊密連接的專職內(nèi)皮細(xì)胞，及沿基底膜的調(diào)節(jié)和支持性周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，其他支持性細(xì)胞還包括血管周圍巨噬細(xì)胞(perivascular macrophages, PVM)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周邊系統(tǒng)之間溝通的關(guān)鍵因素，在大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞支持BBB的功能，調(diào)解內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用，而小膠質(zhì)細(xì)胞可以安裝到BBB上，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)抗炎和促炎巨噬細(xì)胞之間的平衡來啟動(dòng)不依賴抗原的先天免疫反應(yīng)[3]。作為血液循環(huán)和腦間質(zhì)之間連續(xù)的非分化細(xì)胞的功能屏障，BBB 不僅可以調(diào)節(jié)離子和分子的通過，確保CNS 平衡，保護(hù)其免受毒素和病原體的入侵，還能調(diào)節(jié)宿主免疫細(xì)胞外滲到腦實(shí)質(zhì)中，從而影響局部炎癥反應(yīng)[4]。

通過保護(hù)CNS 不受外周免疫細(xì)胞和抗體的影響，BBB 促進(jìn)了典型的CNS 免疫特權(quán)，并且新發(fā)現(xiàn)的硬腦膜中的淋巴管，即腦膜淋巴系統(tǒng)，可將液體和免疫細(xì)胞從蛛網(wǎng)膜下腔排入頸部深層淋巴結(jié)[5]。CNS淋巴管的存在使白細(xì)胞(如記憶性T淋巴細(xì)胞)能以非病理性的方式進(jìn)入CNS，這被認(rèn)為是正常神經(jīng)功能的必要條件[6]。因此，作為一個(gè)物理和免疫屏障，BBB在腦部感染期間充當(dāng)了保護(hù)性靜態(tài)監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵決定因素。

1.2 肺炎鏈球菌跨越BBB遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)肺炎鏈球菌在鼻腔內(nèi)的定植是PM致病的第一步，幾乎30%的人都有無癥狀的肺炎鏈球菌鼻腔帶菌現(xiàn)象，兒童和新生兒感染率更高[2]。肺炎鏈球菌可以從鼻咽部發(fā)展到內(nèi)耳腔、肺部或侵入組織內(nèi)的血管內(nèi)空間從而進(jìn)入血液，分別引起中耳炎、肺炎或敗血癥[7]。一旦肺炎鏈球菌成為血源性，繼而可以通過BBB侵入CNS，在此過程中，其關(guān)鍵毒力因素便可發(fā)揮重要作用[8]。

1.2.1肺炎鏈球菌莢膜肺炎 鏈球菌莢膜是一個(gè)200～400 nm厚的多糖壁，是細(xì)菌入侵能力的重要毒力因子，莢膜的高度表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)菌的免疫逃避，有研究證實(shí)，有莢膜的肺炎鏈球菌顯示出對(duì)噬菌體和吞噬作用的抵抗力更強(qiáng)，能夠減少補(bǔ)體在其表面的沉積[9]。然而，由于莢膜抑制了肺炎鏈球菌表面蛋白(pneumococcal surface proteins, Psp)黏附分子的結(jié)合點(diǎn)而對(duì)細(xì)菌定植是不利的。肺炎鏈球菌變異最終能通過數(shù)量感染和周期調(diào)控來改變莢膜的表達(dá)，使莢膜從厚重過渡到透明，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)膜上寡糖重復(fù)的生物合成，在莢膜多糖生物合成基因座上編碼。血清型相關(guān)證據(jù)表明，肺炎鏈球菌通過莢膜調(diào)節(jié)介導(dǎo)的免疫逃避機(jī)制(如抗吞噬作用)在不同血清型中有所不同。

1.2.2Psp Psp推動(dòng)鼻咽/血流和血流/腦邊界的成功易位，肺炎鏈球菌的纖毛能夠使細(xì)菌附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，通過肺炎鏈球菌菌毛相關(guān)的黏附素(RrgA)與宿主的聚免疫球蛋白受體(poly immunoglobin receptor, plgR)和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM-1)結(jié)合，以促進(jìn)肺炎鏈球菌跨越BBB的轉(zhuǎn)移，是細(xì)菌進(jìn)入CNS的重要因素[10]。表面的神經(jīng)氨酸酶A可以通過內(nèi)皮層蛋白G樣凝集素結(jié)構(gòu)域促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合。有證據(jù)表明，肺炎鏈球菌在BBB的初始易位發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔血管內(nèi)皮的黏附，然后才發(fā)展到皮質(zhì)和脈絡(luò)叢的內(nèi)皮細(xì)胞[11]。

膽堿結(jié)合蛋白(choline-binding proteins, Cbp)通過磷酰膽堿和細(xì)胞壁的茶膠成分附著在肺炎鏈球菌表面。Cbp包括肺炎鏈球菌表面蛋白A(PspA)和膽堿結(jié)合蛋白A(CbpA)，它們破壞補(bǔ)體途徑以抑制免疫細(xì)胞的吞噬作用，PspA還增加了肺炎鏈球菌對(duì)人類乳鐵蛋白的殺傷力，與溶菌酶協(xié)同工作，誘導(dǎo)肺炎鏈球菌裂解，CbpA還與人類免疫球蛋白受體結(jié)合，包括PlgR以及內(nèi)皮細(xì)胞上的血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)受體，因此，CbpA可以介導(dǎo)黏膜入侵，以及肺炎鏈球菌跨越BBB的運(yùn)輸[8, 12]。此外，肺炎鏈球菌磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)是一種分泌型的細(xì)菌酶，調(diào)節(jié)炎癥，也是PM的一個(gè)臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，PLA2的產(chǎn)生與宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的上調(diào)有關(guān)[13]。

1.2.3溶血素肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin, Ply) Ply是由人類致病菌肺炎鏈球菌產(chǎn)生的一種成孔毒素，可在宿主細(xì)胞中形成跨膜孔，破壞質(zhì)膜完整性并破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài),通過膜穿孔和激活炎癥途徑促進(jìn)疾病發(fā)展，同時(shí)通過觸發(fā)宿主細(xì)胞修復(fù)和啟動(dòng)抗炎反應(yīng)。Ply的過度促炎作用會(huì)增強(qiáng)組織損傷并促進(jìn)細(xì)菌傳播。在上皮細(xì)胞中，Ply誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移并損害上皮屏障功能。Ply同時(shí)也會(huì)通過干擾腦外膜纖毛，對(duì)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都有直接的細(xì)胞毒性作用，并引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，Ply誘導(dǎo)的成孔也影響到膠質(zhì)細(xì)胞，改變星形細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增加整體BBB的滲透性。Ply可以獨(dú)立激活巨噬細(xì)胞，也可以與其他共刺激劑聯(lián)合激活，從而釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子。Ply的抗炎活性下調(diào)免疫反應(yīng)也可能有助于細(xì)菌逃避[14]。

1.3 宿主炎癥反應(yīng)在決定肺炎鏈球菌腦膜炎結(jié)果中的作用

1.3.1小膠質(zhì)細(xì)胞 作為腦常駐巨噬細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞是早期防御免疫系統(tǒng)的調(diào)控者，它們會(huì)吞噬活的肺炎鏈球菌，并能通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors, PRRs)，如TLR和NLR感知病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。在對(duì)細(xì)菌入侵的反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，煽動(dòng)白細(xì)胞對(duì)細(xì)菌入侵的浸潤(rùn)反應(yīng)，向T細(xì)胞提呈抗原，并可能通過抗菌肽對(duì)肺炎鏈球菌產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用[15]。

1.3.2模式識(shí)別受體 在肺炎鏈球菌腦膜炎期間，CNS內(nèi)的一系列PRR途徑被觸發(fā)，后者通過宿主抗菌反應(yīng)和相關(guān)CNS功能破壞影響結(jié)局。TLRs存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，并具有感知各種PAMPs和細(xì)菌來源的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs)的選擇能力。在PM中，一些毒力因子或相關(guān)蛋白可以觸發(fā)這些受體，如膠質(zhì)細(xì)胞上表面結(jié)合的TLR2在識(shí)別細(xì)胞壁中的肽聚糖和脂藻酸時(shí)被激活，Ply刺激TLR4，核內(nèi)體TLR9對(duì)肺炎鏈球菌基因組DNA中的CpG基團(tuán)有反應(yīng)，但需事先進(jìn)行表面識(shí)別并將細(xì)菌吸收到內(nèi)溶酶體或吞噬溶酶體中[16]。炎癥小體由PRR、一個(gè)典型適配蛋白和caspase-1酶(CASP1)組成。炎癥小體的激活最終導(dǎo)致CASP1將IL-1β和IL-18的前體裂解為可釋放的活性形式，活性IL-1β的釋放有助于炎癥的增加，而IL-18的釋放可以調(diào)節(jié)PM中依賴干擾素-γ(IFNγ)的發(fā)病機(jī)制[17]。

1.3.3白細(xì)胞浸潤(rùn) 在PRR介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)起的白細(xì)胞浸潤(rùn)驅(qū)動(dòng)了與PM相關(guān)的促炎反應(yīng)。在白細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生前，內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞局部產(chǎn)生IL-6、TNF和 IL-1β，這些細(xì)胞因子的水平升高提示了典型的PM。CNS中趨化因子上調(diào)是PM的特征，這些趨化因子參與白細(xì)胞的招募和遷移，由包括小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子配體(CCL)2、CCL3、CXCL8和CXCL1調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞趨化，而CXCL1和CXCL3與自然殺傷細(xì)胞招募有關(guān)，在BBB，趨化因子如CXCL12、CCL11和CCL21激活整合素，誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附，CXCL12被證明能誘導(dǎo)T細(xì)胞的停滯和緩慢，以及在體外介導(dǎo)單核細(xì)胞對(duì)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[18, 19]。白細(xì)胞在CNS中形成的機(jī)制尚不明確，但白細(xì)胞的遷移是通過內(nèi)皮細(xì)胞間的旁路或通過BBB細(xì)胞的跨細(xì)胞途徑進(jìn)行的，粒細(xì)胞的遷移顯示出對(duì)經(jīng)典細(xì)胞途徑的偏愛，中性粒細(xì)胞可能在控制大腦中的肺炎鏈球菌方面具有多方面的作用。

在PM中，中性粒細(xì)胞占浸潤(rùn)白細(xì)胞的90%，盡管高白細(xì)胞計(jì)數(shù)與臨床結(jié)果的改善有關(guān)，但實(shí)驗(yàn)性白細(xì)胞耗竭可減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷并提高生存率[20]。相反，特異性中性粒細(xì)胞耗竭導(dǎo)致小鼠大腦中細(xì)菌數(shù)量增加，生存率惡化，而CNS中長(zhǎng)期存在的中性粒細(xì)胞會(huì)增加出血和水腫。闡明白細(xì)胞在CNS感染中的雙重保護(hù)和有害作用，對(duì)了解發(fā)病機(jī)制和開發(fā)PM的治療方法至關(guān)重要。

CNS中留存的白細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)胞因子環(huán)境，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。在臨床上，CSF中炎癥細(xì)胞因子TNF、IL-1β、IFNγ和IL-6水平一直是可定量的，并與腦膜炎的死亡率相關(guān)[21]。在實(shí)驗(yàn)性PM中，盡管TNF完全缺失會(huì)導(dǎo)致死亡率增加，高水平的腹腔TNF與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加了BBB的破壞。IL-6基因敲除的小鼠同樣顯示出死亡率的增加，盡管在這種情況下，BBB通透性和腦水腫被削弱了。CASP1基因敲除小鼠中IL-1β水平的降低與BBB完整性的改善有關(guān)，然而，IL-1受體敲除小鼠被發(fā)現(xiàn)有更大的BBB侵襲，CNS中的肺炎鏈球菌數(shù)量增加，表明IL-1信號(hào)的某些方面參與了PM的宿主保護(hù)[22]。尤其是IFN-γ水平與其他病原體引起的細(xì)菌性腦膜炎中的PM相關(guān)，在人類患者中都有CSF水平升高的報(bào)道和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，IFN-γ能激活巨噬細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，并與IL-1β一起調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使其成為細(xì)胞因子風(fēng)暴的一個(gè)重要調(diào)節(jié)器[23]。它由常駐的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞、浸潤(rùn)的自然殺傷細(xì)胞和激活的T細(xì)胞產(chǎn)生，在小鼠模型中，它的產(chǎn)生是通過一個(gè)涉及炎癥小體、IL-12和IL-18途徑誘導(dǎo)的。IFN-γ基因敲除的小鼠在實(shí)驗(yàn)性PM中免于死亡，并顯示CSF中細(xì)菌清除率的提高和BBB通透性的降低，這些研究共同強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞因子環(huán)境在調(diào)控BBB完整性和PM發(fā)病機(jī)制方面的看似不一致和復(fù)雜性。

1.3.4反應(yīng)性氧和氮物質(zhì) 小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等常駐中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞以及滲入的白細(xì)胞在吞噬過程中會(huì)釋放活性氧和氮化物(reactive oxygen and nitrogen species, RONS)，其水平在患者CSF和患有PM的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的CSF和大腦中均有升高[24]。肺炎鏈球菌進(jìn)入CNS后繼續(xù)繁殖或進(jìn)行自溶，其中任何一個(gè)過程都能誘發(fā)過氧化氫產(chǎn)生，對(duì)附近的宿主細(xì)胞造成細(xì)胞毒性，過氧化氫還與宿主產(chǎn)生的一氧化氮反應(yīng)，形成過氧化氫，而過氧化氫又能通過脂質(zhì)過氧化作用破壞宿主細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)羰基的形成和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，此外，中性粒細(xì)胞衍生的髓過氧化物酶將過氧化氫轉(zhuǎn)化為次氯酸，激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9，推動(dòng)BBB破裂[25]。在PM中，用過氧化氫清除劑與抗生素治療同時(shí)進(jìn)行，可降低局部IL-1β水平，減少白細(xì)胞對(duì)CSF的浸潤(rùn)。同樣，用過氧化氫清除劑過氧化氫酶和超氧化物歧化酶治療，可減少PM的腦水腫。

在腦膜炎患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦中可以觀察到亞硝酸鹽/硝酸鹽和一氧化氮的代謝產(chǎn)物，一氧化氮合成酶(nitric oxide synthases, NOS)，如NOS2與BBB的破壞和實(shí)驗(yàn)性PM中促炎因子的增加有特殊關(guān)系，參與調(diào)節(jié)海馬中caspase-3驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)元凋亡[26]。有趣的是，內(nèi)皮細(xì)胞NOS1似乎有保護(hù)作用，NOS1的缺乏與BBB破裂、白細(xì)胞浸潤(rùn)的增加有關(guān)，誘導(dǎo)性NOS2由浸潤(rùn)的單核細(xì)胞產(chǎn)生，在實(shí)驗(yàn)性PM中部分由IFN-γ調(diào)節(jié)，NOS2表達(dá)的增加與血清亞硝酸鹽水平、BBB通透性和蛋白質(zhì)涌入大腦有關(guān)，NOS2的缺乏與完全的BBB保護(hù)有關(guān)，同時(shí)水腫減少，大腦中促炎癥細(xì)胞因子的濃度降低，以及死亡率降低，相應(yīng)地，自由基清除劑治療減少了PM大腦中的NOS2水平，也與白細(xì)胞浸潤(rùn)的減少和死亡率的提高有關(guān)[27]?？偟膩碚f，RONS既起保護(hù)作用，也起有害作用，這些分子的產(chǎn)生和作用部位可能決定了它們?cè)赑M中的影響。

1.3.5基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) MMP是依賴鋅的內(nèi)肽酶，由活化的白細(xì)胞分泌，并與PM中的BBB損傷有特殊關(guān)系，MMPs可降解細(xì)胞外基質(zhì)，MMP8和MMP9在細(xì)菌性腦膜炎患者的CSF中明顯增加，其中MMP9與BBB功能障礙和神經(jīng)元凋亡有關(guān)[28]。抑制MMP與抗生素治療相結(jié)合，可以保護(hù)PM的實(shí)驗(yàn)性海馬損傷，并提高存活率，MMP2和MMP9的單一和雙重抑制可減少海馬和/或大腦皮層的BBB破壞，相應(yīng)地，金屬蛋白酶腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)也被認(rèn)為能促進(jìn)MMP的釋放，抑制TACE對(duì)實(shí)驗(yàn)性PM的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和死亡率有保護(hù)作用[29]。

2 肺炎鏈球菌腦膜炎的血腦屏障破壞和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥

逃避宿主的物理和免疫屏障使肺炎鏈球菌進(jìn)入CNS，從而引發(fā)一連串的炎癥反應(yīng)并招募免疫細(xì)胞到該部位，這個(gè)過程導(dǎo)致了一個(gè)可滲透的BBB，使肺炎鏈球菌和浸潤(rùn)的白細(xì)胞通過多個(gè)正反饋回路進(jìn)一步增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)，一個(gè)平衡的宿主免疫反應(yīng)有助于PM的完全康復(fù)。然而，許多PM病例可能會(huì)出現(xiàn)免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，造成終身殘疾，包括行為障礙、認(rèn)知障礙和聽力障礙[30]。

一般來說，失調(diào)的宿主炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)主要的災(zāi)難性事件：氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子風(fēng)暴。這兩個(gè)事件與細(xì)胞損傷和損害有關(guān)，包括破壞BBB以進(jìn)一步引發(fā)持久的腦損傷。用抗氧化劑治療對(duì)實(shí)驗(yàn)性PM的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)缺陷有好處，過氧亞硝酸鹽清除劑可以減少聽力損失，而用N-乙酰半胱氨酸輔助治療可以減少記憶力下降和聽力損失，與此類似，在實(shí)驗(yàn)性PM中輔助使用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可以減少對(duì)BBB和大腦皮層的損害，并恢復(fù)認(rèn)知障礙，而海馬體的神經(jīng)元損傷已被發(fā)現(xiàn)與人類和動(dòng)物腦膜炎幸存者的學(xué)習(xí)障礙和認(rèn)知缺陷呈正相關(guān)[31]。

近期有研究對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴及其對(duì)CNS的臨床影響進(jìn)行了回顧，參與驅(qū)動(dòng)PM發(fā)病機(jī)制的顯著促炎和抗炎介質(zhì)，如IL-6、IL-1β、IFN-γ、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，已被證明可調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞的生存、增殖和分化，IL-6、TNF和IL-1β在急性PM期間導(dǎo)致疾病行為的主要細(xì)胞因子的過度表達(dá)，可能導(dǎo)致神經(jīng)或內(nèi)分泌回路的長(zhǎng)期敏感化，如下丘腦-垂體-腎上腺軸，這些通路調(diào)節(jié)情緒、行為和認(rèn)知，在實(shí)驗(yàn)性PM中，急性IL-1β水平與神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率相關(guān)，并與BBB的完整性成反比[32]。

暴露于病理水平的炎癥細(xì)胞因子也可能通過表觀遺傳機(jī)制導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞遺傳變化，從而導(dǎo)致神經(jīng)行為功能的改變，有研究報(bào)道，與野生型小鼠相比，缺乏IFN-γ的小鼠的BBB通透性和細(xì)胞因子產(chǎn)生減少[33]。從長(zhǎng)期來看，IFN-γ基因敲除小鼠的免疫反應(yīng)受到抑制，被證明可以在PM中存活，海馬和皮質(zhì)的腦損傷減少，這與行為障礙和認(rèn)知靈活性的改善有關(guān)。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明氧化因素和一些細(xì)胞因子導(dǎo)致急性疾病幸存者PM對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響。

3 結(jié)論及展望

作為治療手段的BBB修復(fù)目前還沒有得到充分利用。多發(fā)性硬化癥中的糖皮質(zhì)激素治療已被證明可改善BBB的完整性，并下調(diào)破壞BBB的效應(yīng)物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。在臨床患者中，輔助性的皮質(zhì)類固醇治療減少了成年P(guān)M患者的死亡率以及聽力損失和神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥，地塞米松作為輔助治療與抗生素一起使用，可降低CSF中MMP9的水平及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和長(zhǎng)期缺陷[34]。保護(hù)BBB的完整性是感染性腦部疾病(如細(xì)菌性腦膜炎)以及非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括阿爾茨海默病、癲癇、缺血性中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥)中神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的關(guān)鍵。眾所周知，細(xì)胞因子的誘導(dǎo)、氧化應(yīng)激以及細(xì)菌毒素的產(chǎn)生會(huì)損害PM患者中BBB的完整性，隨后與引起急性顱內(nèi)并發(fā)癥和持久的神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。測(cè)量BBB破壞在腦膜炎研究中并不常見，而CNS白細(xì)胞增多和/或促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子增高通常是BBB破壞的公認(rèn)代表，因此，BBB的維持非常重要且是一個(gè)潛在的治療目標(biāo)。