申 艷，陳 琳

食管胃靜脈曲張是門靜脈高壓癥的并發(fā)癥，主要包括食管靜脈曲張(EV)和胃靜脈曲張(GOV)。門靜脈高壓主要指門靜脈壓力>14 mmHg/20 cmH2O(1.96 kPa)，或肝門靜脈壓力梯度>5 mmHg。主要由肝硬化導(dǎo)致，也可見于其他疾病。在我國，80%～85%門靜脈壓力升高是由肝硬化導(dǎo)致的。然而，無論何種原因所致的門靜脈高壓均可出現(xiàn)EV，嚴(yán)重時可致食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)，從而威脅患者生命。目前，國內(nèi)外對于肝硬化并發(fā)GOV患者的治療，內(nèi)鏡治療有著不可替代的作用，不僅可控制和預(yù)防出血，也可以使曲張靜脈消失，有著非常好的近期和遠(yuǎn)期療效。本文介紹了不同內(nèi)鏡治療方法對GOV和EVB的治療研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹急性出血處理及一級預(yù)防和二級預(yù)防長期管理的具體措施。

1 GOV的自然史

通常，正常人大部分胸段食管靜脈匯入奇靜脈、半奇靜脈和副半奇靜脈，胸部食管下段和腹段食管靜脈一部分匯入奇靜脈，一部分經(jīng)胃左靜脈引流至門靜脈系統(tǒng)。隨著患者靜脈曲張的發(fā)生及血流的逆轉(zhuǎn)，通常是胃左靜脈作為輸入血管供應(yīng)肝硬化患者曲張的食管靜脈。根據(jù)Sarin分型，可將胃靜脈曲張分為與食管延續(xù)的食管胃靜脈曲張(GOV)和單獨(dú)的胃靜脈曲張(IGV)。根據(jù)靜脈曲張嚴(yán)重程度，可將肝硬化并發(fā)的GOV簡單地分為輕、中、重度。GOV的發(fā)生與肝硬化患者肝功能受損程度有關(guān)。近50%門靜脈高壓患者會發(fā)生GOV，Child-Pugh A級患者GOV發(fā)生率與B/C級患者相比要低，大概在42.7%比71.9%。GOV年出血率約為5%～15%，2 a致死率為15%～20%，未得到有效治療的患者1 a復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%。因此，及時發(fā)現(xiàn)并評估GOV對患者預(yù)后的影響很重要[1]。

2 GOV的內(nèi)鏡篩查與治療

2.1 常用方法 內(nèi)鏡治療作為GVB患者的主要治療方法之一，目前臨床主要使用的方法為內(nèi)鏡下套扎術(shù)、(EVL)內(nèi)鏡下硬化劑注射和內(nèi)鏡下組織黏合劑治療(ETA)，還包括內(nèi)鏡下鈦夾阻斷術(shù)和氬離子凝固術(shù)等。EVL、內(nèi)鏡下硬化劑注射(EIS)和球囊壓迫輔助內(nèi)鏡下硬化劑注射(Bc-EIS)和ETA。目前，國內(nèi)外均推薦EVL作為EVB患者內(nèi)鏡治療的方式，一般用于EV或GOV1型EVB患者[2]。自1986年EVL被用于治療EV，主要是通過內(nèi)鏡的帽輔助結(jié)扎裝置引導(dǎo)目標(biāo)靜脈曲張周圍展開彈性環(huán)，結(jié)扎曲張靜脈的根部，一旦套扎成功，結(jié)扎器會夾住食管黏膜層和黏膜下層，導(dǎo)致靜脈曲張絞窄，從而立即止血，隨后發(fā)生血管內(nèi)血栓形成、壞死和纖維化，從而使靜脈曲張閉塞。EVL可控制90%急性活動性EVB，其并發(fā)癥發(fā)生率約為2%～20%，主要包括一過性吞咽困難、胸骨后疼痛、食管狹窄、潰瘍、穿孔和感染。復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂或結(jié)扎后潰瘍也可能會發(fā)生再出血，甚至是大量再出血。EIS是一種出現(xiàn)于EVL之前的治療方法，主要有靜脈外和靜脈內(nèi)注射硬化劑，有多達(dá)40%患者在行EIS后會出現(xiàn)并發(fā)癥，與之相關(guān)的病死率可達(dá)1%～2%。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)[3]，EVL在出血率、并發(fā)癥和靜脈曲張根除率方面均優(yōu)于EIS，但EVL和EIS在感染、細(xì)菌性腹膜炎等全身并發(fā)癥方面無顯著性差異。因此，EVL被認(rèn)為是治療和預(yù)防EVB的首選方法。但是，與EIS相比，EVL術(shù)后靜脈曲張復(fù)發(fā)率略高，主要是因?yàn)镋VL無法改善通過穿支和食管側(cè)支靜脈的血流。但如果出血量大，影響到內(nèi)鏡視野難以套扎，或曲張靜脈直徑大于2 cm，采取EVL治療也將受到限制，這時可選擇EIS[4]。目前，關(guān)于EVL聯(lián)合EIS治療方法的爭議較大。有研究認(rèn)為這樣可減少治療次數(shù)，降低并發(fā)癥發(fā)生的概率，但也有研究得出了相反的結(jié)論。未來，關(guān)于這一聯(lián)合治療方法還有待進(jìn)一步研究。Bc-EIS是一種新型內(nèi)鏡治療技術(shù)，通過球囊壓迫輔助可更加準(zhǔn)確地注射硬化劑，使硬化劑在曲張血管內(nèi)停留更長時間，而不是流向引流靜脈，從而提高硬化劑的治療效果。目前，僅有一項前瞻研究發(fā)現(xiàn)[5]，Bc-EIS在根除EVB方面的效果優(yōu)于EVL。國外指南建議，對于GOV1型的治療可用EVL和EIS。對于IGV型和GOV2型所致的急性出血，建議使用ETA(如α-氰基丙烯酸正丁酸/凝血酶)進(jìn)行治療[2]。ETA與EIS相似，都可能會出現(xiàn)發(fā)熱、食管狹窄、潰瘍、穿孔等并發(fā)癥，兩者的不同之處在于使用的血管內(nèi)(外)注射劑不同。當(dāng)進(jìn)行EIS出現(xiàn)針孔后出血不止時，采取ETA 聯(lián)合聚桂醇的“三明治注射療法”可進(jìn)行補(bǔ)救。ETA主要用于治療GOV，通常使用氰基丙烯酸酯。一項系統(tǒng)評價表明[6]，與其他內(nèi)鏡治療方法相比，使用ETA治療GOV的全因死亡率更低，止血成功率更高。超聲內(nèi)鏡(EUS)可以通過超聲結(jié)合胃鏡技術(shù)對胃腸道血管血流實(shí)現(xiàn)實(shí)時可視化觀察，有助于判斷治療后的殘存血流，幫助臨床醫(yī)師更好地預(yù)測再出血風(fēng)險。在治療方面，EUS能夠更精準(zhǔn)地處理曲張血管，且減少硬化劑或粘合劑的使用劑量，從而降低異位栓塞的概率。

2.2 內(nèi)鏡下自膨式金屬支架(SEMS)和內(nèi)鏡下鈦夾阻斷術(shù) SEMS是一種治療EVB的方法，主要通過支架壓迫出血的血管從而達(dá)到止血的目的。一般推薦支架放置的時間為7 d以內(nèi)，以避免造成食管內(nèi)壓力過高引起潰瘍等。對于GOV1 和GOV2 出血且出血時肝門靜脈壓力梯度>20 mmHg的患者，應(yīng)在72 h內(nèi)(理想情況時在24 h內(nèi))予以經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術(shù)(TIPS)治療。若為難治性的GVB，則可以使用球囊填塞或SEMS等臨時措施作為TIPS的橋接治療[7]。由于SEMS并發(fā)癥發(fā)生率更低，SEMS 用于治療難治性出血優(yōu)于球囊填塞。使用內(nèi)鏡下金屬夾聯(lián)合硬化劑或組織粘合劑治療EVB，金屬夾可有效地阻斷破裂血管的血流且不限于EVB的位置，但有金屬夾脫落再出血的風(fēng)險，因此其通常用來作為EVL/EIS的補(bǔ)充治療。目前。有關(guān)金屬夾的應(yīng)用研究還有限，其對患者的益處仍需進(jìn)一步探究。

2.3 氬離子凝固術(shù)(APC) APC是指通過氬離子束傳導(dǎo)電流熱效應(yīng)對黏膜產(chǎn)生纖維化，從而達(dá)到止血的目的，其對消化道組織損傷較小且不易發(fā)生穿孔等并發(fā)癥。國外指南建議[8,9]，APC可用于局部出血的治療。4項隨機(jī)對照試驗(yàn)[8]比較了EVL與EVL 聯(lián)合APC用于EVB患者的二級預(yù)防的安全性和療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療確實(shí)有較低的EV復(fù)發(fā)率(相對危險度為0.09)，但再出血率或病死率無顯著性差異。

2.4 內(nèi)鏡下止血粉(HP)應(yīng)用 HP不可通過體內(nèi)吸收，只會附著于出血表面，既不會被吸收造成黏膜損傷，也不會造成系統(tǒng)損傷。但是，目前的指南仍指出，基于目前的研究證據(jù)，不建議將止血粉作為急性EVB的一線內(nèi)鏡治療[2]。

3 GOV的長期管理

3.1 篩查 消化內(nèi)鏡檢查是目前篩查GOV最可靠的手段。目前，沒有證據(jù)表明有其他替代手段，所有確診為肝硬化的患者應(yīng)在最初診斷時常規(guī)進(jìn)行胃鏡檢查。在控制患者病因后，在使用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)治療的慢性肝硬化患者，若沒有顯著的門靜脈高壓癥，推薦于1～2年后復(fù)查內(nèi)鏡。對于不必進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪的代償期肝硬化患者，可以通過肝臟瞬時彈性成像(TE)和血小板(PLT)檢查進(jìn)行隨訪。若使用TE檢測的肝臟硬度檢測(LSM)≥20 kPa或PLT≤150×109/L，應(yīng)行內(nèi)鏡篩查；對于未使用NSBB預(yù)防治療的患者，無論LSM和PLT計數(shù)的多少，或脾臟硬度檢測(SSM)≤40 kPa，可不必行內(nèi)鏡篩查，而利用SSM即可判斷GOV的存在[2]。我國2022年發(fā)布的相關(guān)指南認(rèn)為，肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg可發(fā)生靜脈曲張，HVPG>12 mmHg可發(fā)生EVB，但不建議單純?yōu)榱私忾T靜脈壓力而行有創(chuàng)性HVPG檢測。如果肝硬化患者無EV，建議每2年檢查一次胃鏡，存在輕度EV，則每年檢查一次胃鏡。

3.2 一級預(yù)防 若代償期肝硬化患者發(fā)生失代償期事件后，生存率會下降。國內(nèi)外指南指出，輕度門靜脈高壓的代償期肝硬化患者不宜應(yīng)用NSBB預(yù)防失代償事件，此類肝硬化有逆轉(zhuǎn)可能[2，9]。但對于顯著門靜脈高壓的患者，Baveno VII指南推薦使用NSBB預(yù)防EVB的發(fā)生，可顯著改善患者生存，且治療期間無需內(nèi)鏡監(jiān)測EV，內(nèi)鏡檢查并不會改變治療方案。我國2019年發(fā)布的專家共識指出，對于這類患者，主要治療應(yīng)預(yù)防GOV和肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，尚無證據(jù)證明使用NSBB對這類患者有效[9]。對于存在GOV的患者，輕度EV但出血風(fēng)險大時可使用NSBB進(jìn)行預(yù)防，但出血風(fēng)險低時不推薦使用，此類患者應(yīng)定期復(fù)查胃鏡。對于不耐受NSBB的高危GOV患者，國內(nèi)外指南推薦使用EVL進(jìn)行出血的一級預(yù)防，但并不推薦NSBB聯(lián)合EVL，兩者聯(lián)用并不能改善治療效果且會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 急性出血的治療 關(guān)于急性GVB患者的治療，使用血管活性藥物是首選的方法。除此之外，尚有液體復(fù)蘇、及時補(bǔ)充血容量、使用降低門靜脈壓力的藥物和盡早給予抗菌藥物預(yù)防感染等內(nèi)科治療。急性GVB患者經(jīng)典的一線治療是胃鏡下診療[10]，所有有關(guān)消化道出血的治療指南均建議在24 h內(nèi)完成內(nèi)鏡治療，延遲治療可增加再出血率和病死率，推薦使用的首選內(nèi)鏡治療方法為EVL，也可使用EIS。對于接受治療的患者，建議1個月后復(fù)查胃鏡，此后每6～12個月復(fù)查。對于合并存在意識障礙的患者，也推薦使用EVL進(jìn)行內(nèi)鏡下止血，但在內(nèi)鏡治療前應(yīng)行氣管插管，并在治療后盡快拔管[2]。EVB患者6 w病死率是評估療效的主要終點(diǎn)，也可用終末期肝病模型(MELD)評估患者預(yù)后。MELD評分越高，病死率越高[9]。

3.4 二級預(yù)防 使用NSBB 或卡維地洛聯(lián)合EVL是預(yù)防靜脈曲張再出血的一線治療方案，需在出血控制后7 d內(nèi)進(jìn)行。對于單獨(dú)使用NSBB后仍出血的患者，可聯(lián)合EVL進(jìn)行二級預(yù)防。美國肝病協(xié)會發(fā)布的指南指出，二級預(yù)防的治療必須考慮是否存在肝硬化的其他并發(fā)癥。對于EVB是唯一并發(fā)癥的肝硬化患者死亡風(fēng)險低，治療的目標(biāo)應(yīng)該是預(yù)防其他并發(fā)癥的發(fā)生，而對于死亡風(fēng)險大的患者(EVB和其他失代償事件)，治療的目標(biāo)應(yīng)該是提高生存率[11]。

雖然Baveno VII指南并未推薦EIS作為一線治療方法，但在國內(nèi)EIS被普遍使用，并且我國專家共識建議醫(yī)生可根據(jù)患者情況選擇使用EVL或EIS。對于一線治療失敗的患者，可考慮進(jìn)行TIPS治療。一項薈萃分析比較了二級預(yù)防EVB的主要方法對患者預(yù)后的影響[12]，研究納入了內(nèi)鏡治療、藥物治療、TIPS、主要聯(lián)合治療等11種治療方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSBB聯(lián)合單硝酸異山梨酯最有可能降低總病死率、肝衰竭病死率和胃食管潰瘍出血的風(fēng)險，在降低總病死率方面優(yōu)于單獨(dú)使用EIS和TIPS。EIS的治療成功率優(yōu)于9種治療方法。TIPS優(yōu)于單獨(dú)EIS、EIS聯(lián)合NSBB和單獨(dú)EVL，并有降低再出血病死率的趨勢。在臨床實(shí)踐中，TIPS在降低門靜脈壓力、降低再出血風(fēng)險方面具有一定的優(yōu)勢。然而，與內(nèi)鏡治療相比，TIPS治療費(fèi)用更高，技術(shù)難度更大。

對于GOV患者，尤其是出現(xiàn)了GVB，其診治需要多學(xué)科，如肝病科、內(nèi)鏡中心、介入科、超聲科等共同討論。對于GOV的篩查、一級預(yù)防、二級預(yù)防、三級預(yù)防和GVB的治療，消化內(nèi)鏡中心是核心。然而，目前對于這類患者的診治及使用何種內(nèi)鏡方法可使患者受益最大等問題，仍需要更多的研究支持。同時，我們需要更重視GOV患者的全程管理，也需要有更準(zhǔn)確的篩查肝硬化患者GOV和出血風(fēng)險的方法。