科學家找到了可緩解阿爾茨海默病的關(guān)鍵因子

■本刊綜合

阿爾茨海默病（AD）是癡呆癥中最常見的類型，多發(fā)于老齡人群。從確診到離世，阿爾茨海默病患者平均擁有4～8年的壽命，在此期間會經(jīng)歷失憶、語言障礙、認知障礙直至全身衰竭，無論是對患者還是對親屬，都會造成巨大的傷痛和折磨。記憶衰退是這種疾病最顯著的臨床表現(xiàn)之一。目前，全球約有5000 萬人罹患阿爾茨海默病，然而其發(fā)病機制至今尚不明確。此前學界主流的假說是Aβ 假說，即大腦中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊，誘發(fā)了阿爾茨海默病，但基于此假說開發(fā)的藥物并沒能完全逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的發(fā)展。

近日，浙江西湖大學施一公團隊在《細胞研究》上發(fā)表了論文，他們表示找到了可能觸發(fā)阿爾茨海默病記憶衰退的“機關(guān)”——APOE4。

人類基因組是含有2 組染色體的二倍體，也就是說任何基因都有2 個拷貝、2 個“待填選項”。APOE 基因位于人類的第19 號染色體上，翻譯成蛋白質(zhì)后主要有APOE2、APOE3 和APOE4 三種亞型?？茖W家發(fā)現(xiàn)，APOE2 的攜帶者不容易患阿爾茨海默病，而對于APOE4 的攜帶者，當基因中有1 個拷貝是APOE4 時，阿爾茨海默病患病概率將增加3 倍，當2 個拷貝都是APOE4 時，阿爾茨海默病的患病風險則會提高8～12 倍。這證明了APOE4 是阿爾茨海默病最強的風險基因。那么APOE4 在阿爾茨海默病的致病機制中究竟起著什么樣的作用呢？

此前，《科學》雜志曾報道小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)突觸的吞噬作用是神經(jīng)發(fā)育重要的機制。小膠質(zhì)細胞對于神經(jīng)突觸的“剪切”功能會在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致失憶。

在此基礎(chǔ)上，施一公團隊研究人員通過一系列生物化學實驗發(fā)現(xiàn)，APOE 蛋白與LilrB 家族蛋白有特異性的結(jié)合：LilrB3 與APOE4 有結(jié)合，與APOE3 結(jié)合較弱，而與APOE2 幾乎完全不結(jié)合。而APOE4 與LilrB 蛋白結(jié)合后會激活小膠質(zhì)細胞，導致神經(jīng)突觸的剪切，進而致使失憶并引發(fā)阿爾茨海默病。這個研究結(jié)果為APOE4 導致阿爾茨海默病提供了一個全新的分子機理解釋。

加州大學舊金山分校黃亞東教授團隊在《自然》子刊上也發(fā)表了研究，該研究證實，從神經(jīng)元中選擇性去除APOE4 可以顯著減少tau 病理、膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)元過度興奮和髓磷脂缺陷等。

黃亞東教授表示，神經(jīng)元APOE4 在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用為開發(fā)更好的阿爾茨海默病治療藥物或策略開辟了新的可能性。例如，可以開發(fā)藥物或基因編輯策略來阻斷神經(jīng)元內(nèi)負責APOE4 產(chǎn)生的機制，消除或降低神經(jīng)元的APOE4，從而減緩疾病的發(fā)展。