郝怡泓 李大彪

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)自治區(qū)高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼和浩特010018)

在乳的合成過(guò)程中，乳腺傾向于攝取過(guò)量的支鏈氨基酸(branched chain amino acids，BCAA)，這是因?yàn)樵谌橄偕掀ぜ?xì)胞中，BCAA的碳骨架可以通過(guò)支鏈α-酮酸脫氫酶部分氧化，為高度活躍的代謝過(guò)程提供能量，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸、蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)以及脂質(zhì)和乳糖的合成，BCAA不僅是細(xì)胞生長(zhǎng)和乳蛋白合成的原料，還能作為細(xì)胞因子，對(duì)乳蛋白的合成起調(diào)控作用。本文綜述了BCAA對(duì)乳糖、乳脂以及乳蛋白合成的影響及氨基酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)通路，旨在為探明BCAA對(duì)乳成分合成的影響。

1 BCAA生物學(xué)功能

亮氨酸(leucine，Leu)、異亮氨酸(isoleucine，Ile)和纈氨酸(valine，Val)是動(dòng)物體內(nèi)不能合成的必需氨基酸(essential amino acid，EAA)，因其分子組成中碳鏈都有分支，又被稱為BCAA，屬于功能性氨基酸[1]。其主要氧化部位在肌肉中，占哺乳動(dòng)物肌肉組織中EAA總量的40%，占牛奶蛋白中EAA的50%[2]，對(duì)奶牛乳蛋白合成非常重要，具有提高乳蛋白合成率和降低乳蛋白降解的作用[3]，此外，BCAA還可以促進(jìn)胰島素釋放以及調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路[4]。由于其分解產(chǎn)物不同，Val、Leu、Ile分別屬于生糖氨基酸、生酮氨基酸和生糖兼生酮氨基酸，雖然BCAA參與乳蛋白的合成和分解，并參與體內(nèi)的代謝，但與其他EAA不同的是，BCAA不能在肝臟中代謝，而是依賴支鏈氨基酸轉(zhuǎn)移酶(branched amino acid transferase，BCAT)和支鏈氨基酸脫氫復(fù)合體(branched amino acid dehydrogenation complex，BCKAD)的作用下脫去氨基生成相應(yīng)的α-酮酸，氧化脫羧生成相應(yīng)的脂酰輔酶A(CoA)，經(jīng)過(guò)β-氧化生成相應(yīng)的烯脂酰CoA，自此，三者各自進(jìn)行分解，生成生糖或生酮產(chǎn)物，最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))生糖或生酮，參與機(jī)體氧化供能[5]。

1.1 調(diào)控機(jī)體乳糖代謝

在反芻動(dòng)物中，葡萄糖是合成乳糖的主要前體物。哺乳高峰期，血液中60%～85%的葡萄糖被引導(dǎo)到乳腺，以滿足牛奶中對(duì)葡萄糖生產(chǎn)乳糖的需求[6]。乳腺攝取葡萄糖的過(guò)程以及有關(guān)乳糖酶活性對(duì)乳糖產(chǎn)量有極大影響，能夠影響牛奶中乳糖含量[7]。

目前的研究關(guān)于BCAA對(duì)乳糖代謝的影響有不同的意見(jiàn)。一部分研究表明，增加BCAA添加量能夠促進(jìn)乳糖合成。黃紅英[8]試驗(yàn)表明，隨著B(niǎo)CAA含量的升高，母豬血液葡萄糖含量呈線性增加趨勢(shì)，表明BCAA可以促進(jìn)合成糖原，使得母豬體內(nèi)血液葡萄糖含量升高，乳腺攝取血液中葡萄糖合成乳蛋白的量增多。Doi等[4]研究指出，BCAA中Leu和Ile均能促進(jìn)大鼠血漿中葡萄糖代謝，且Ile效果明顯優(yōu)于Leu。Nichols等[9]及Yoder等[10]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注Leu和Ile的乳糖產(chǎn)量增加，表明Ile對(duì)乳糖合成有積極影響，或者Leu和Ile共同作用時(shí)，二者對(duì)乳糖合成有積極影響。

然而還有部分研究表示，BCAA的缺失能夠促進(jìn)乳糖的合成。Xiao等[11]研究表明，與正常小鼠相比，飲食中缺乏Leu的小鼠組織中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和蛋白激酶B(protein kinase，PKB或AKT)的磷酸化增加。Appuhamy等[12]觀察到，向不含EAA的培養(yǎng)基中添加40%的BCAA時(shí)，奶牛乳腺上皮細(xì)胞(bovine mammary epithelial cells，BMECs)中的ATP濃度下降了36%。Curtis等[13]研究表明，所有3種BCAA的頸部輸液并沒(méi)有改變泌乳牛對(duì)葡萄糖的凈攝取或乳糖產(chǎn)量。

1.2 調(diào)控乳脂肪合成

乳蛋白與乳脂肪合成可通過(guò)mTORC1-S6蛋白激酶1(protein S6 kinase 1，S6K1)途徑相互作用，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element binding protein 1，SREBP 1)被磷酸化的S6K1激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)乳脂肪的合成。Jenkins等[14]研究表明，一定比例的氨基酸能夠促進(jìn)SREBP1的表達(dá)。王立娜[15]研究表明，Leu不僅對(duì)乳蛋白合成具有積極的影響，還能上調(diào)BMECs內(nèi)乳脂合成相關(guān)基因SREBP1表達(dá)和增加甘油三酯(triglyceride，TG)的合成。此外，趙艷麗[16]研究發(fā)現(xiàn)，適宜的Leu含量能夠激活mTOR信號(hào)通路，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1和過(guò)氧化物酶體增殖物γ(peroxisome proliferator activated receptor-gamma，PPARγ)的表達(dá)，激活酪氨酸激酶2(Janus kinase 2，JAK2)/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5，STAT5)通路上調(diào)SREBP1的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，進(jìn)而促進(jìn)了短鏈和中鏈脂肪酸(short and medium chain fatty acids，SMCFA)的合成，抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸(long chain fatty acids，LCFA)的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)，乳脂肪合成量增加。此外，Ile和Val對(duì)乳脂肪的合成也具有調(diào)控作用。李珊珊[17]向BMECs中添加108 μg/mL的Val時(shí)，SREBP1基因表達(dá)水平增加，表明較低的Val含量能夠刺激細(xì)胞，通過(guò)增加乳脂肪合成基因的表達(dá)，誘導(dǎo)乳脂肪的合成。高學(xué)軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，提高BMECs中Ile含量能增加SREBP1c蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)乳脂肪的合成。

1.3 調(diào)控乳蛋白合成

BCAA作為第2限制性氨基酸，對(duì)乳蛋白的合成具有重要意義。Moshel等[19]扣除牛乳腺上皮細(xì)胞中幾種氨基酸發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中不含Leu的組，mTOR磷酸化水平、真核細(xì)胞起始因子4E結(jié)合蛋白1(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1)和真核翻譯起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E)的含量顯著降低，與正常氨基酸含量組相比乳蛋白合成量降低。Appuhamy等[20]和Arriola等[21]研究證明，Ile在體外刺激乳腺mTORC1時(shí)幾乎與Leu一樣有效，Ile對(duì)mTOR磷酸化有顯著影響，且Leu和Ile與核糖體蛋白S6(ribosomal protein S6，RPS6)的磷酸化呈線性關(guān)系。Doelman等[22]研究發(fā)現(xiàn)，從EAA中扣除可代謝Leu可顯著降低乳蛋白含量。董賢文[23]研究表明，提高細(xì)胞中Ile和Val含量，能促進(jìn)BMECs中正向調(diào)控酪蛋白合成通路的活性，提高mTOR和RPS6的磷酸化水平，促進(jìn)酪蛋白合成。

Weekes等[24]對(duì)低蛋白質(zhì)水平飼糧飼喂的奶牛進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與真胃灌注總氨基酸組相比，灌注單一缺乏3種BCAA對(duì)奶牛乳產(chǎn)量和乳成分沒(méi)有影響。Appuhamy等[25]研究表明，當(dāng)?shù)鞍彼岷唾嚢彼岵幌拗迫榈鞍缀铣蓵r(shí)，BCAA的注入并不能增加乳蛋白的合成。Haque等[26]通過(guò)真胃灌注試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降低灌注液中Ile的供給量，使血液中Ile含量下降34%時(shí)，對(duì)乳蛋白合成無(wú)顯著影響。徐小宇[27]研究發(fā)現(xiàn)，提高Leu含量伴隨著Ile、Val等氨基酸含量的降低，但乳蛋白合成量有上升的趨勢(shì)。

2 BCAA調(diào)控乳成分合成的作用機(jī)理

2.1 調(diào)控乳糖合成的作用機(jī)理

在乳腺上皮細(xì)胞中，BCAA含量降低傾向于刺激細(xì)胞膜上的糖基化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)的表達(dá)對(duì)乳糖合成速率進(jìn)行調(diào)控。Silva等[28]研究發(fā)現(xiàn)，減少對(duì)乳腺組織的BCAA供應(yīng)會(huì)增強(qiáng)GLUT1和己糖激酶(hexokinase，HK)的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用，但不影響乳糖合成率。這與細(xì)胞外BCAA缺乏與GLUT1的膜靶向性增加、GLUT1的N-糖基化和BMECs中葡萄糖攝取有關(guān)[29]。N-糖基化是GLUT1的一種重要的翻譯后修飾，它增強(qiáng)了從胞漿到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、穩(wěn)定性和對(duì)葡萄糖的親和力[30]。在BMECs中，BCAA缺乏通過(guò)促進(jìn)糖基化增加GLUT1在細(xì)胞膜中的表達(dá)，從而使GLUT1從胞漿轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，雖然GLUT1到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位不依賴于胰島素，但它的轉(zhuǎn)錄被發(fā)現(xiàn)是通過(guò)乳腺上皮細(xì)胞和乳腺組織中AKT和mTOR介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)而被胰島素增強(qiáng)的[31]。此外，在高爾基體中催化乳糖合成的β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)因BCAA缺乏而降低，表明BCAA對(duì)乳糖合成途徑上、下游相關(guān)酶的豐度的影響是相反的。也有部分研究表明乳糖合成量增加是因?yàn)椴溉閯?dòng)物細(xì)胞中的一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(general control nonrepressed 2，GCN2)/轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4，ATF4)能夠感知到氨基酸缺乏[10]，激活GCN2抑制mTORC1/S6K1信號(hào)通路，或是激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)信號(hào)通路，促進(jìn)胰島素信號(hào)通路開(kāi)放，使胰島素敏感性發(fā)生變化[32]，導(dǎo)致乳腺對(duì)于血液中葡萄糖吸收利用效率增加。

此外，單獨(dú)添加BCAA對(duì)奶牛乳糖合成有相反的影響。王立娜[15]研究表明，提高BMECs中Leu的添加量能使AKT和GLUT1的基因表達(dá)水平顯著升高，乳糖含量增加；提高Ile和Val的添加量，乳糖含量無(wú)明顯變化。十二指腸注入Leu會(huì)減少乳糖產(chǎn)量[33]，而皺胃或頸靜脈注入Ile往往會(huì)增加乳糖產(chǎn)量。其可能的原因是當(dāng)血液中葡萄糖含量豐富時(shí)，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)通透性受到胰島素調(diào)節(jié)發(fā)生改變，使得細(xì)胞對(duì)氨基酸和葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取量增加，最終調(diào)控機(jī)體糖代謝[11]，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和糖原的合成增加。

2.2 調(diào)控乳脂肪合成的作用機(jī)理

mTOR是乳腺泌乳信號(hào)通路中重要的核心成員，對(duì)乳蛋白和乳脂肪合成具有顯著促進(jìn)作用[34]。前人研究表明，AKT可能以多種方式針對(duì)SREBP，包括使其蛋白體降解途徑失活，促進(jìn)SREBP前體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體運(yùn)輸，并促進(jìn)mTOR的活性[35]。Che等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Val能激活A(yù)KT/mTOR途徑，促進(jìn)SREBP1從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，上調(diào)SREBP1c介導(dǎo)的豬乳腺上皮細(xì)胞(porcine mammary epithelial cells，PMECs)中脂肪合成酶的表達(dá)，增加脂肪生成酶的蛋白表達(dá)，促進(jìn)乳脂肪的合成。添加磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)抑制劑LY294002后，Val對(duì)細(xì)胞TG含量的影響顯著下降，AKT和mTOR的磷酸化程度降低，SREBP1的靶基因乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)ASN)和脂肪酸激活與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(fatty acid activation and intracellular transport 3，F(xiàn)ABP3)基因表達(dá)水平顯著降低。孟春雨等[37]研究結(jié)果顯示，添加Leu顯著促進(jìn)乳脂的分泌。BCAA能通過(guò)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉離子依賴的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent neutral amino acid transporter 2，SNAT2)誘導(dǎo)激活mTOR，促進(jìn)S6K1磷酸化[38]，也可通過(guò)PI3K及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)等調(diào)控mTOR通路，調(diào)控乳脂肪合成。

2.3 調(diào)控乳蛋白合成的作用機(jī)理

2.3.1 mTOR信號(hào)通路

BCAA刺激乳腺上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的機(jī)制可能與mTOR激活mRNA翻譯啟動(dòng)有關(guān)。mTOR與S6K1磷酸化呈正相關(guān)，與4EBP1磷酸化呈負(fù)相關(guān)，4EBP1的磷酸化可以通過(guò)促進(jìn)elF4F復(fù)合體的形成來(lái)促進(jìn)翻譯啟動(dòng)，而elF4F復(fù)合體又將43S預(yù)啟動(dòng)復(fù)合體招募到大多數(shù)mRNAs的5’端。被磷酸化的4EBP1與eIF4E疏遠(yuǎn)，翻譯起始正常形成[39]，從而對(duì)蛋白質(zhì)的起始和翻譯進(jìn)行調(diào)控。扣除BMECs中Leu后，mTOR、4EBP1和eIF4E的磷酸化比率降低，乳蛋白合成量減少[19]。Ile或Leu增加Mac-T細(xì)胞和牛乳腺組織切片中S6K1的磷酸化，使mTOR活化，促進(jìn)酪蛋白的合成[20]。

當(dāng)Leu刺激G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)后，PI3K的p85亞基被募集到臨近質(zhì)膜的位置，p110亞基通過(guò)與p85亞基結(jié)合將底物磷酸化[40]，與AKT的受體結(jié)合物激活后，使PI3K活化，激活A(yù)KT，直接將mTOR磷酸化，或通過(guò)結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體(tuberous sclerosis complex，TSC)1/TSC2-Rheb調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)[35]，影響基因和蛋白表達(dá)。龐學(xué)燕等[41]向BMECs中添加mTOR抑制劑LY294002后發(fā)現(xiàn)，添加抑制劑能顯著抑制Leu對(duì)κ-酪蛋白(CSN3)基因和蛋白表達(dá)的促進(jìn)作用，且mTOR、S6K1、eIF4E、eEF2基因表達(dá)水平降低。

2.3.2 GCN2信號(hào)通路

通常哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的GCN2/ATF4用來(lái)感知氨基酸限制或氨基酸失衡[42]。當(dāng)BCAA或Leu缺失導(dǎo)致tRNA空載時(shí)，GCN2與未帶電的tRNAs結(jié)合而被激活[43]。激活的GCN2引起自噬基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)體內(nèi)剩余氨基酸進(jìn)行循環(huán)利用，使氨基酸總量得到維持[35]。此外，eIF2α將GCN2激活并反過(guò)來(lái)使eIF2a磷酸化[44]，由于磷酸化的eIF2α抑制eIF2B和相應(yīng)的功能eIF2復(fù)合體的減少，使翻譯啟動(dòng)重新發(fā)生在ATF4編碼區(qū)，ATF4蛋白的合成選擇性地增加，ATF4與異源二聚體結(jié)合，通過(guò)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT enhancer-binding protein，C/EBP)激活轉(zhuǎn)錄因子應(yīng)答元件(C/EBP activating transcription factor response elements,CARE)，調(diào)節(jié)一系列涉及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、新陳代謝、氧化狀態(tài)和能量管理的基因，使細(xì)胞內(nèi)氨基酸缺乏得到緩解[43]。Doelman等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與全部EAA相比，減去BCAA或Leu可降低乳蛋白產(chǎn)量。Edick等[45]研究表明，在離體培養(yǎng)牛乳腺上皮細(xì)胞時(shí)，精氨酸、Leu和賴氨酸同時(shí)缺失時(shí)，能激活細(xì)胞GCN2信號(hào)通路，使S6K1磷酸化水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致BMECs中酪蛋白合成量降低。然而，目前的研究多集中在BCAA通過(guò)GCN2信號(hào)通路影響肌肉和肝臟中蛋白質(zhì)及脂肪的合成，BCAA如何通過(guò)GCN2信號(hào)通路影響B(tài)MECs中乳成分的合成仍有待于進(jìn)一步的研究和探討。

3 BCAA的拮抗作用對(duì)乳成分合成的影響

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Harper等在1954年首次發(fā)現(xiàn)Ile能消除Leu過(guò)量所導(dǎo)致大鼠生長(zhǎng)遲緩和采食量下降[46]，由此推測(cè)BCAA之間可能存在相互作用。Allen[47]研究發(fā)現(xiàn)，BCAA尤其是Leu會(huì)損害另一種BCAA的利用，并導(dǎo)致禽采食量和生長(zhǎng)減少。Maynard等[48]觀察到禽飼糧BCAA之間存在明顯的相互作用。Cemin等[49]研究表示，飼喂高Leu水平飼糧可降低血漿和其他幾種組織中Ile和Val的含量，影響仔豬采食量。劉財(cái)禮等[50]、冉學(xué)光等[51]研究表明，適量的Leu能促進(jìn)仿刺參幼參、中國(guó)花鱸等水產(chǎn)動(dòng)物的生長(zhǎng)，但過(guò)量添加Leu會(huì)加速蛋白質(zhì)的合成作用，引起Ile和Val缺乏，影響機(jī)體生長(zhǎng)。

現(xiàn)有研究表明，BCAA的相互作用主要表現(xiàn)為BCAA拮抗，由于三者間相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得他們的拮抗主要表現(xiàn)為：1)運(yùn)載體的競(jìng)爭(zhēng)由于BCAA結(jié)構(gòu)相似，在通過(guò)各種膜被動(dòng)物體消化吸收時(shí)，彼此之間競(jìng)爭(zhēng)運(yùn)載系統(tǒng)。2)酶活性的競(jìng)爭(zhēng)，作為組成蛋白質(zhì)的EAA，蛋白質(zhì)及組織中的BCAA含量較為穩(wěn)定。當(dāng)BCAA在動(dòng)物體內(nèi)的含量發(fā)生改變時(shí)，通過(guò)降低BCAA的tRNA連接酶活性，使BCAA參與蛋白質(zhì)的合成過(guò)程受阻。3)相同酶的催化競(jìng)爭(zhēng)，BCAA的轉(zhuǎn)氨和脫氫作用都是由BCAT和α-酮酸脫氫酶催化的，因此，同一生化反應(yīng)將會(huì)引起B(yǎng)CAA同時(shí)進(jìn)行分解代謝，這時(shí)3種BCAA為競(jìng)爭(zhēng)相同分解反應(yīng)的酶而表現(xiàn)出強(qiáng)烈的拮抗作用[52]。

對(duì)BMECs的研究也發(fā)現(xiàn)了BCAA的這種相互作用。Haque等[26]觀察到去除EAA中的Val時(shí)，總的BCAA含量下降至28%，乳蛋白合成量降低。推測(cè)BCAA之間存在一種平衡狀態(tài)，某種BCAA過(guò)量或不足可能會(huì)使乳腺對(duì)其他2種BCAA的攝取和利用造成影響。這與徐小宇[27]的研究結(jié)果一致，其給泌乳山羊頸靜脈梯度灌注Leu，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Leu部分或全部缺失時(shí)，Ile和Val含量上升，乳蛋白產(chǎn)率降低。相當(dāng)于創(chuàng)造了高Ile、Val含量、低Leu含量的條件，即BCAA不平衡，故推測(cè)BCAA之間存在拮抗或交互作用能夠影響乳蛋白的合成。趙素曼[53]在BMECs上的研究驗(yàn)證了這一猜想，盡管Leu、Ile的缺失對(duì)BMECs細(xì)胞增殖沒(méi)有影響，但對(duì)蛋白信號(hào)通路的一些mRNA表達(dá)量及蛋白磷酸化程度產(chǎn)生影響，證明BCAA之間確實(shí)存在相互作用，影響乳中蛋白質(zhì)的合成和分解。但目前關(guān)于BCAA的研究多集中在單胃動(dòng)物和水產(chǎn)動(dòng)物上，其在BMECs上的研究較少，對(duì)乳成分的影響及其作用機(jī)制相關(guān)研究仍不清楚，有待于進(jìn)一步的研究和探索。

4 小 結(jié)

綜上所述，BCAA除作為動(dòng)物體所需的EAA外，還具有調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝、調(diào)控乳脂肪和促進(jìn)乳蛋白合成的能力，然而B(niǎo)CAA對(duì)乳成分影響結(jié)果并不一致，可能是因?yàn)锽CAA之間的相互作用，但目前有關(guān)BCAA拮抗作用對(duì)乳成分及乳品質(zhì)有何影響相關(guān)報(bào)道仍較少，其機(jī)理尚不明確，依然有待于進(jìn)一步研究和探討。