莫諾拉韋膠囊的臨床問題及藥學(xué)建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（二）

浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心

1.莫諾拉韋的藥物相互作用有哪些需要關(guān)注

用藥依據(jù)：莫諾拉韋和其活性成分N-羥基胞苷（NHC）不是細(xì)胞色素P450酶或P-糖蛋白（permeability glycoprotein , P-glycoprotein，p-gp）、BCRP 轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。體外研究結(jié)果表明，莫諾拉韋和NHC不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制劑或OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2K、MRP2、MDR1和BCRP 13的抑制劑或CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。莫諾拉韋與藥物合用的相互作用目前尚無相關(guān)研究，從莫諾拉韋的代謝途徑推測(cè)該藥與其他藥物相互作用較少，為了慎重起見，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床治療期間的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

臨床用藥建議：目前尚無證據(jù)證實(shí)莫諾拉韋與其他藥物之間存在相互作用。

2.莫諾拉韋在肝、腎功能不全的患者中是否需要?jiǎng)┝空{(diào)整

用藥依據(jù)：莫諾拉韋是NHC的前藥，NHC會(huì)被細(xì)胞吸收，經(jīng)細(xì)胞的合成代謝作用轉(zhuǎn)變?yōu)镹-羥基胞苷三磷酸（NHC-TP），主要分布在脾臟和肺中。NHC會(huì)經(jīng)過內(nèi)源性嘧啶代謝相同的途徑代謝為尿苷與胞苷，然后排出體外。根據(jù)Ⅰ期臨床及Ⅱ/Ⅲ期臨床及后續(xù)的群體藥動(dòng)學(xué)分析，莫諾拉韋或NHC經(jīng)腎臟和肝臟的藥物消除量極少，預(yù)計(jì)腎功能不全或肝功能不全對(duì)莫諾拉韋或NHC的藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）參數(shù)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此該藥也沒有進(jìn)行腎功能不全或肝功能不全人群的研究。在腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/min或透析的患者中，尚無相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究。一項(xiàng)在新型冠狀病毒感染腎移植受體患者群體（n=7）的研究發(fā)現(xiàn)，盡管有4例患者eGFR＜30ml/min，但未發(fā)現(xiàn)有調(diào)整莫諾拉韋劑量的必要，也沒有患者在使用莫諾拉韋期間發(fā)生不良反應(yīng)。一項(xiàng)腎移植受體患者和血透患者的回顧性研究（n=36）中莫諾拉韋表現(xiàn)出較好的安全性和有效性，未發(fā)現(xiàn)血透患者有調(diào)整劑量的必要。此外，從莫諾拉韋的藥物消除途徑考慮，也暫無調(diào)整藥物劑量的必要。

臨床用藥建議：①莫諾拉韋在肝功能不全的患者中無需調(diào)整劑量。②莫諾拉韋在腎功能不全（包括eGFR＜30ml/min或血液透析）的患者中無需調(diào)整劑量。

3.莫諾拉韋在未成年患者中是否可以使用

用藥依據(jù)：長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的毒理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫諾拉韋量[≥500mg/（kg·d），約為人體NHC暴露量的5倍]會(huì)影響大鼠股骨和脛骨的骨生長(zhǎng)。大鼠使用莫諾拉韋（約為人體NHC暴露量4～8倍），犬連續(xù)使用莫諾拉韋14天[50mg/（kg·d），大致與人體NHC暴露量相當(dāng)]，小鼠使用莫諾拉韋1個(gè)月[2000mg/（kg·d），相當(dāng)于人體NHC暴露量的19倍]均未發(fā)現(xiàn)骨及軟骨毒性發(fā)生。因此，未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)且尚無替代藥物的情況下可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下謹(jǐn)慎短期使用，使用后對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。

臨床用藥建議：未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)、尚無替代藥物的情況下可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下謹(jǐn)慎短期使用，使用后對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。

4.莫諾拉韋在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用

用藥依據(jù)：目前尚無妊娠期婦女使用莫諾拉韋的相關(guān)臨床研究，但根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫諾拉韋可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、子癇、胎兒體重降低、胎兒發(fā)育遲緩、致畸性等問題，因此不建議在妊娠期婦女中使用。育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內(nèi)應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的避孕措施。男性則在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的避孕措施。目前尚無莫諾拉韋及其代謝產(chǎn)物NHC是否會(huì)出現(xiàn)在人類的乳汁中的報(bào)道，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用莫諾拉韋的大鼠哺乳的幼崽血漿中檢出了NHC，因此在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑4天內(nèi)不建議進(jìn)行哺乳，同時(shí)將乳汁吸出并丟棄。

臨床用藥建議：①不建議妊娠期患者使用莫諾拉韋。②育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內(nèi)應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的避孕措施。男性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的避孕措施。③不建議哺乳期患者使用莫諾拉韋。

5.莫諾拉韋能否鼻飼給藥？如何操作

用藥依據(jù)：目前關(guān)于莫諾拉韋腸內(nèi)給藥后的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)有限，Ⅱ期臨床研究納入5例受試者通過鼻胃或口胃管接受了至少一次劑量?？诜o藥后的藥物濃度與鼻胃或口胃管給藥后的濃度范圍相同，藥動(dòng)學(xué)沒有明顯差異。Ⅰ期臨床研究表明，莫諾拉韋可以與食物同服，藥動(dòng)學(xué)影響較小。對(duì)于不能耐受稀薄混懸液的患者，可以打開膠囊并與一勺酸奶或蘋果泥混合后通過鼻飼管給藥。

臨床用藥建議：莫諾拉韋在無法整粒吞服的情況下可以打開膠囊進(jìn)行鼻飼給藥。

小貼士

鼻飼給藥操作步驟：①打開莫諾拉韋膠囊，分散于適量溫開水中，攪拌混合3min。②用注射器抽吸全部混合物。③用20～50ml滅菌水沖洗鼻飼管，上下?lián)u動(dòng)注射器使混懸液分散均勻后通過鼻飼管給藥，用20～50ml滅菌水沖洗鼻飼管2次即可。