安貴良，孫巖，劉子琨，Hamissou Moussa Maman Roufai，楊軍

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對缺血性腦卒中患者有效性及安全性的研究進(jìn)展

安貴良1,2，孫巖2，劉子琨1,2，Hamissou Moussa Maman Roufai1，楊軍1

1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，黑龍江佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江佳木斯 154000

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)是指通過對遠(yuǎn)隔器官實施短暫的非致死性缺血再灌注處理，從而減輕對缺血敏感器官（心、腦、腎等）缺血后再灌注的損傷。由于缺血時間發(fā)生無法預(yù)測，因此，目前臨床上最常使用的減輕心、腦、腎等器官缺血再灌注損傷的技術(shù)是遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)。本文就遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對缺血性腦卒中患者的有效性及安全性進(jìn)行綜述，為臨床開展該方面研究提供借鑒。

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)；缺血性腦卒中；有效性；安全性

目前，腦卒中是全世界導(dǎo)致殘疾和死亡的第二大原因，我國腦卒中發(fā)病率最高約為354/100 000[1]。2019年，全球約有1220萬新發(fā)腦卒中病例，其中缺血性腦卒中占62.4%[2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的現(xiàn)行治療方法主要有靜脈溶栓和介入取栓。在符合條件的治療時間窗內(nèi)，全球只有不足5%的AIS患者接受靜脈溶栓，不足10萬人接受血管內(nèi)治療[3]。然而，即使AIS患者成功接受救治，多數(shù)還會出現(xiàn)運(yùn)動障礙和認(rèn)知障礙等后遺癥。因此，需要探索新的治療方法以改善患者預(yù)后。遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)（remote ischemic post- conditioning，RIPC）為非藥物治療，是一種只需對遠(yuǎn)隔器官實施短暫的缺血再灌注處理的新興治療方法，通過一系列機(jī)制減輕缺血性腦損傷，具有安全、快捷、操作簡單等優(yōu)點，適合在臨床上大規(guī)模使用?，F(xiàn)就近些年RIPC在AIS患者臨床應(yīng)用領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 RIPC的發(fā)展過程

Murry等[4]對犬缺血再灌注模型進(jìn)行研究：實驗組在結(jié)扎冠狀動脈回旋支前進(jìn)行4個循環(huán)的5min閉塞5min再灌注處理；對照組則單純結(jié)扎冠狀動脈回旋支40min，再灌注4d后對照組的平均梗死面積大于實驗組。這是首次提出缺血預(yù)適應(yīng)的概念，即在心肌受到持續(xù)缺血之前進(jìn)行短暫的、間歇性的缺血發(fā)作對心肌有保護(hù)作用。Przyklenk等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對心臟冠狀動脈回旋支進(jìn)行短暫的缺血再灌注處理后，給予冠狀動脈左前降支缺血刺激，可使冠狀動脈左前降支供血區(qū)的最終心肌梗死面積減小，首次證實遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用，即對心臟局部短暫的缺血再灌注預(yù)處理，對鄰近的心臟組織也有保護(hù)作用。Zhao等[6]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血后、再灌注的早期，給予3個周期的30s缺血、30s再灌注處理，梗死面積減少約44%。首次驗證缺血后適應(yīng)假說，即在缺血后再灌注早期給予缺血器官多次短暫的缺血處理，可通過減輕再灌注損傷來保護(hù)缺血器官。

2006年，Zhao等[7]首次使用大鼠研究局部缺血后適應(yīng)的腦保護(hù)作用。在大腦中動脈永久性閉塞的大鼠模型中，所有大鼠均夾閉雙側(cè)頸總動脈，實驗組大鼠在開放雙側(cè)頸總動脈后立即給予其再灌注30s/閉塞10s共3個循環(huán)的缺血后處理，對照組則僅開放雙側(cè)頸總動脈。再灌注2d后，與對照組相比，實驗組梗死面積明顯減少，說明缺血后適應(yīng)可降低局灶性腦卒中后梗死面積，證明缺血后適應(yīng)可減輕腦缺血性損傷。Kerendi等[8]使用大鼠左冠狀動脈缺血再灌注模型，實驗組在左冠狀動脈夾閉24min后，夾閉腎動脈，冠狀動脈開放前1min開放腎動脈，而對照組則僅對左冠狀動脈夾閉30min后恢復(fù)血流。再灌注3h后，實驗組的心肌梗死面積與對照組相比減少50%，顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，此方法被稱作RIPC。Ren等[9]使用雄性大鼠通過永久閉塞左側(cè)大腦中動脈，同時夾閉雙側(cè)頸總動脈30min誘發(fā)缺血性腦卒中。開放雙側(cè)頸總動脈后，實驗組立即對左側(cè)股動脈進(jìn)行3個周期的15min閉塞/15min再灌注以產(chǎn)生RIPC，對照組不進(jìn)行特殊處置。再灌注2d后，實驗組的腦梗死面積顯著減少。RIPC通過對遠(yuǎn)隔器官實施短暫的非致死性缺血再灌注處理，從而減輕重要器官的缺血再灌注損傷[9]，為今后臨床治療腦缺血再灌注損傷提供思路。

2 RIPC的臨床實施方案

2.1 實施部位

關(guān)于缺血適應(yīng)的研究最初在動物模型上展開，經(jīng)歷從有創(chuàng)到無創(chuàng)、從原位器官到遠(yuǎn)隔器官的漫長過程。研究表明，在肢體上進(jìn)行RIPC可對腦缺血損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。動脈硬化所致的血管病變是缺血性腦卒中最常見的病因，而動脈粥樣硬化是全身性疾病，很多患者合并下肢動脈粥樣硬化或下肢靜脈血栓[10]。因此，目前最常見的實施遠(yuǎn)隔缺血部位是單側(cè)上肢[11-16]或雙上肢[17-20]，其中單側(cè)上肢主要針對健側(cè)，即非癱瘓側(cè)[11-12,14-16]，但也有人將左下肢距膝關(guān)節(jié)上方3～5cm處作為實施遠(yuǎn)隔缺血的部位[21]。

2.2 實施方法

臨床上，通常使用無創(chuàng)血壓袖帶實施RIPC。阻斷血流的壓力值各不相同，大多數(shù)選擇固定數(shù)值180/200mmHg（1mmHg=0.133kPa）作為阻斷血流的壓力[11-13,17-20]，也可選擇超過收縮壓20～30mmHg作為阻斷血流的壓力[14-16]。臨床實施方案主要有兩種。常見的一種是短時間多周期阻斷血流[11-21]，即阻斷5min/開放5min為一個循環(huán)，共3～5個循環(huán)；較少使用的一種是單次阻斷血流5min[22]。

2.3 實施頻次與療程

實施頻次為每日1～2次，但治療周期卻相差甚遠(yuǎn)，最短僅治療1d[12]，最長甚至可達(dá)12個月[17]。然而采用多大壓力阻斷血流、每天實施幾次及治療周期多久更為安全、有效，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3 RIPC對缺血性腦卒中患者的有效性及安全性

近年來，RIPC逐漸受到國內(nèi)外神經(jīng)科醫(yī)生的關(guān)注，大量動物實驗證實RIPC的有效性及安全性，臨床前期實驗系統(tǒng)研究了RIPC的作用機(jī)制。為使RIPC在臨床上得以普及，國內(nèi)外研究團(tuán)隊都在積極證實其在臨床應(yīng)用中的有效性和安全性。

3.1 AIS保守治療患者

Feng等[11]將86例急性期首次非心源性缺血性卒中患者納入研究，其中實驗組42例，對照組44例。實驗組每天對非癱瘓側(cè)上肢進(jìn)行RIPC處理：將無創(chuàng)袖帶（血壓計袖帶）置于肱動脈搏動部位，充氣至200mmHg，持續(xù)5min后，放氣5min，循環(huán)5個周期，共持續(xù)6個月。與對照組相比，實驗組患者的蒙特利爾認(rèn)知評估量表總分及其視覺空間、執(zhí)行功能及注意力評分顯著升高，日常生活量表活動評分顯著降低。結(jié)果表明，RIPC可顯著改善認(rèn)知領(lǐng)域，降低AIS后認(rèn)知障礙的發(fā)生率。王心穎等[17]將200例缺血性腦卒中患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為實驗組和對照組。兩組皆采用基礎(chǔ)藥物治療，實驗組額外給予RIPC操作。12個月后實驗組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分明顯低于對照組，提示RIPC治療對缺血性腦卒中有較好的療效，具有神經(jīng)保護(hù)作用。李海霞等[18]將133例老年腦梗死患者隨機(jī)分為實驗組和對照組。實驗組在入院第2天開始進(jìn)行RIPC治療，一日2次，持續(xù)10d。對照組給予常規(guī)治療，無特殊干預(yù)。180d后，實驗組患者的NIHSS評分總分明顯低于對照組，巴氏指數(shù)（Barthel index，BI）評分明顯高于對照組，提示RIPC可改善老年急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況，提高生活質(zhì)量。Li等[14]將60例符合條件的非溶栓AIS患者納入研究，在發(fā)作后72h內(nèi)，實驗組每天給予4個周期的間歇性重復(fù)肢體缺血誘導(dǎo)，對照組則接受假操作，每天1次，共持續(xù)14d。在此期間，未發(fā)現(xiàn)與RIPC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，僅1例患者出現(xiàn)袖帶皮下出血，并未影響后續(xù)治療，實驗組1例患者因疼痛退出研究。90d后，與對照組相比，實驗組患者的NIHSS評分及改良Rakin量表評分顯著降低，同時梗死灶減少31.3%。結(jié)果表明AIS后行RIPC治療耐受性良好，安全可行，同時可改善神經(jīng)預(yù)后。Li等[15]給予AIS患者RIPC治療，持續(xù)7d，與基線相比，實驗組90d及180d后蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分的變化明顯大于對照組。實驗組僅3例患者手臂上部出現(xiàn)點狀紅斑，說明RIPC耐受性好，安全可行，并可改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。England等[16]進(jìn)行的單中心、隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，RIPC對中心血壓、平均動脈壓、動脈順應(yīng)性和Buckberg指數(shù)沒有顯著影響。AIS患者對RIPC的耐受性良好，RIPC是安全可行的。上述研究表明，RIPC可改善AIS保守治療患者的臨床預(yù)后，且安全可行。

3.2 AIS靜脈溶栓患者

An等[19]篩選出68例接受靜脈注射阿替普酶治療的AIS患者，隨機(jī)分配到實驗組和對照組。所有AIS患者在癥狀出現(xiàn)4.5h內(nèi)接受靜脈溶栓，實驗組患者在完成靜脈阿替普酶治療后3h內(nèi)開始RIPC治療，住院期間2次/d，對照組無特殊處理。3個月后，實驗組71.9%的患者恢復(fù)良好，對照組只有50.0%的患者恢復(fù)良好。RIPC聯(lián)合靜脈溶栓治療能明顯促進(jìn)AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善臨床預(yù)后。He等[12]研究證實，RIPC聯(lián)合靜脈溶栓治療AIS是安全的，兩組患者在高血壓發(fā)生率、不良反應(yīng)、血壓、凝血功能、肝功能等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Che等[20]發(fā)起一項在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院進(jìn)行的單中心、隨機(jī)、評價者盲法試驗，實驗組和對照組各15例AIS患者。實驗組患者在靜脈溶栓后2h內(nèi)立即進(jìn)行RIPC治療，隨后6d每天進(jìn)行2次；對照組患者則只進(jìn)行常規(guī)治療。實驗組患者均能耐受整個過程，其中9例患者治療期間上臂出現(xiàn)針狀紅斑。RIPC對受試者的收縮壓、舒張壓及心率無明顯影響，兩組患者的肌紅蛋白水平也未見差異。總之，對AIS溶栓患者使用RIPC治療是安全有效的。

3.3 AIS血管內(nèi)治療患者

Zhao等[13]將行血管內(nèi)治療的20例前循環(huán)大血管阻塞患者納入研究。在責(zé)任動脈再通前或再通后立即進(jìn)行RIPC，持續(xù)7d。治療期間未發(fā)生嚴(yán)重的RIPC相關(guān)不良事件。治療期間顱內(nèi)壓、腦灌注壓、平均動脈壓和心率均無顯著變化，大腦中動脈受累側(cè)和非受累側(cè)的峰值收縮期血流速度和脈動指數(shù)也無顯著變化。提示RIPC對接受血管內(nèi)治療的AIS患者安全可行。陳榮波等[21]將行神經(jīng)介入治療的AIS患者作為研究對象，實驗組在介入術(shù)前于左下肢距膝關(guān)節(jié)上方3～5cm處綁縛無創(chuàng)血壓袖帶，術(shù)中恢復(fù)血流后1min內(nèi)開始充氣加壓至200mmHg以阻斷下肢血流，充氣5min，放氣5min，交替3個循環(huán)。術(shù)后7d，實驗組患者的NIHSS評分明顯低于對照組，而Barthel評分明顯高于對照組。說明RIPC治療有助于AIS血管內(nèi)治療患者改善神經(jīng)功能，減輕缺血再灌注損傷。上述研究表明，RIPC可改善血管內(nèi)治療患者預(yù)后且安全可行，但缺乏對長期預(yù)后的觀測，仍需進(jìn)一步驗證。

4 展望

綜上所述，對AIS患者而言，無論使用基礎(chǔ)藥物治療、靜脈溶栓還是血管內(nèi)治療，RIPC均可改善神經(jīng)功能且安全可行。但未來還需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究以驗證其有效性，并推動RIPC的臨床應(yīng)用。需要進(jìn)一步研究RIPC的作用機(jī)制，找到可反映RIPC治療效果的特異性生物標(biāo)志物，進(jìn)一步推動臨床研究，使更多患者受益。因此，探索RIPC的作用機(jī)制、特異性生物標(biāo)志物和最佳治療方案，對RIPC進(jìn)入臨床實踐具有重要意義。

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990–2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J].Lancet Neurol, 2019, 18(5): 439–458.

[2] GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: A systematic analysis for the global burden of disease study 2019[J]. Lancet Neurol, 2021, 20(10): 795–820.

[3] SAINI V, GUADA L, YAVAGAL D R. Global epidemiology of stroke and access to acute ischemic stroke interventions[J]. Neurology, 2021, 97(20 Suppl2): S6–S16.

[4] MURRY C E, JENNINGS R B, REIMER K A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation, 1986, 74(5): 1124–1136.

[5] PRZYKLENK K, BAUER B, OVIZE M, et al. Regional ischemic ‘preconditioning’ protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion[J]. Circulation, 1993, 87(3): 893–899.

[6] ZHAO Z Q, CORVERA J S, HALKOS M E, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003, 285(2): H579–H588.

[7] ZHAO H, SAPOLSKY R M, STEINBERG G K. Interrupting reperfusion as a stroke therapy: ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26(9): 1114–1121.

[8] KERENDI F, KIN H, HALKOS M E, et al. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors[J]. Basic Res Cardiol, 2005, 100(5): 404–412.

[9] REN C, YAN Z, WEI D, et al. Limb remote ischemic postconditioning protects against focal ischemia in rats[J]. Brain Res, 2009, 1288: 88–94.

[10] 孟然, 郭秀海, 吉訓(xùn)明. 顱內(nèi)動脈狹窄的缺血適應(yīng)防治方法和策略[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2017, 19(2): 223–224.

[11] FENG X, HUANG L, WANG Z, et al. Efficacy of remote limb ischemic conditioning on poststroke cognitive impairment[J]. J Integr Neurosci, 2019, 18(4): 377–385.

[12] HE Y D, GUO Z N, QIN C, et al. Remote ischemic conditioning combined with intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2020, 7(6): 972–979.

[13] ZHAO W, CHE R, LI S, et al. Remote ischemic conditioning for acute stroke patients treated with thrombectomy[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2018, 5(7): 850–856.

[14] LI Y, LIANG K, ZHANG L, et al. Upper limb ischemic postconditioning as adjunct therapy in acute stroke patients: A randomized pilot[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2018, 27(11): 3328–3335.

[15] LI Y J, LIANG K K, ZHANG L, et al. Remote ischemic post-conditioning may improve post-stroke cognitive impairment: A pilot single center randomized controlled trial[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2020, 29(11): 105217.

[16] ENGLAND T J, HEDSTROM A, O’SULLIVAN S, et al. RECAST (remote ischemic conditioning after stroke trial): A pilot randomized placebo controlled phase Ⅱ trial in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2017, 48(5): 1412–1415.

[17] 王心穎, 丁文婷, 鮑雙振, 等. 遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)治療對缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能保護(hù)作用的臨床研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2018, 21(18): 2163–2166.

[18] 李海霞, 郭倩, 沈月貞, 等. 遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對老年急性腦梗死患者預(yù)后的影響[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 37(11): 1218–1222.

[19] AN J Q, CHENG Y W, GUO Y C, et al. Safety and efficacy of remote ischemic postconditioning after thrombolysis in patients with stroke[J]. Neurology, 2020, 95(24): 3355–3363.

[20] CHE R, ZHAO W, MA Q, et al. rt-PA with remote ischemic postconditioning for acute ischemic stroke[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2019, 6(2): 364–372.

[21] 陳榮波, 劉瀟強(qiáng), 方敬念, 等. 遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)在急性腦梗死早期血管內(nèi)治療中的腦缺血保護(hù)作用[J]. 新醫(yī)學(xué), 2020, 51(11): 830–834.

[22]ZOGRAFOS T A, KATRITSIS G D, TSIAFOUTIS I, et al. Effect of one-cycle remote ischemic preconditioning to reduce myocardial injury during percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol, 2014, 113(12): 2013–2017.

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.023

黑龍江省衛(wèi)生健康委科技計劃項目（20210404040046）

楊軍，電子信箱：tianze2702@126.com

（2022–10–17）

（2023–02–13）