肝硬化血氨相關(guān)肝性腦病的診治思考

張 亮， 李 浩， 湯善宏

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科， 成都 610083

肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能不可替代，其中最重要的功能之一就是將脂溶性代謝產(chǎn)物血漿氨，轉(zhuǎn)化為水溶性物質(zhì)尿素氮、肌酐等，通過腎臟排泄出體外。當(dāng)肝功能受損和/或因門體分流，來自胃腸道的代謝產(chǎn)物氨不能有效轉(zhuǎn)化為尿素氮、肌酐，使血氨在體內(nèi)蓄積；血氨可通過血腦屏障進(jìn)入大腦，導(dǎo)致腦細(xì)胞代謝異常、水腫等，引起肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE），臨床表現(xiàn)為從亞臨床變化到昏迷的廣泛神經(jīng)或精神異常［1］。根據(jù)中國肝性腦病診斷治療專家共識［2］，HE分為三型：A型，急性肝功能衰竭導(dǎo)致，特點是進(jìn)展迅速，伴腦水腫和顱內(nèi)高壓；B 型，無肝病基礎(chǔ)，由門靜脈體循環(huán)分流導(dǎo)致；C 型，在慢性肝病基礎(chǔ)上，可合并門體分流，常有伴誘因，以反復(fù)發(fā)作的性格、行為改變、言語不清等為特征。由于大部HE 是肝硬化引起的，因此肝硬化HE 屬于C 型，也是最常見的類型。臨床中HE的診斷策略是基于排除其他已知的腦部疾病，缺乏特異性診斷途徑，其診斷存在很大的主觀性。而HE的早期診斷和治療對于改善患者預(yù)后具有重要意義。因此，肝硬化HE一直是臨床醫(yī)生關(guān)注和研究的重點。

1 發(fā)病機(jī)制概述

肝硬化HE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前，“氨中毒”學(xué)說仍然占據(jù)重要的地位。氨代謝紊亂引起氨中毒是HE 的重要發(fā)病機(jī)制。近年來，高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)毒性在患者、動物模型、細(xì)胞水平等多層面均已被證明是HE發(fā)病的主要因素。氨主要在肝臟中通過鳥氨酸循環(huán)代謝為尿素排出，而肝硬化患者肝功能受損，腸道產(chǎn)氨增加。過多的氨不能被完全代謝而進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血氨升高。

而大腦中能夠代謝氨的主要細(xì)胞是星形膠質(zhì)細(xì)胞，它可以通過谷氨酰胺合成酶將氨轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，谷氨酰胺是一種細(xì)胞滲透劑，能夠?qū)е滦切文z質(zhì)細(xì)胞腫脹，進(jìn)而導(dǎo)致腦能量代謝障礙。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹一直被認(rèn)為是HE 病理的中樞神經(jīng)標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)腦中的谷氨酰胺水平與HE 的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。但是，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹導(dǎo)致HE 發(fā)病的具體機(jī)制仍不完全清楚［3-4］。此外，過多的氨還會抑制突觸后電位的產(chǎn)生，對神經(jīng)電活動產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致能量和氨基酸代謝受損。HE 發(fā)病機(jī)制還有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、炎癥反應(yīng)損傷、腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂及腸道微生態(tài)學(xué)說等。值得注意的是，腸道微生物是產(chǎn)氨的重要來源。研究［5］發(fā)現(xiàn)，在肝硬化HE 患者的腸道菌群中，大腸埃希菌和葡萄球菌數(shù)量顯著增加。因此，腸道微生態(tài)紊亂與HE 存在著病因?qū)W關(guān)系。肝硬化會使患者腸道黏膜細(xì)胞屏障受損，腸道菌群分解產(chǎn)生的氨能夠通過受損腸壁細(xì)胞間的屏障進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，而產(chǎn)酸相關(guān)的細(xì)菌減少則導(dǎo)致腸道處于堿性環(huán)境中，從而導(dǎo)致腸道產(chǎn)生和吸收氨增加，進(jìn)而誘發(fā)HE［6-7］。另外，錳在HE 發(fā)病中也具有一定的作用。目前的研究［8］認(rèn)為，肝硬化患者的錳排泄障礙，導(dǎo)致血液錳和腦組織中錳水平升高。而錳毒性會導(dǎo)致星形細(xì)胞增多癥、腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白的改變以及阿爾茨海默病。但可能由于錳的沉積過程較慢，血錳水平與HE 的嚴(yán)重程度目前尚缺乏準(zhǔn)確的相關(guān)性，其中的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

2 時間維度在HE中臨床表現(xiàn)差異

顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）是肝硬化的一種可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)并發(fā)癥。在臨床診治中，血氨水平對于診斷OHE 具有一定的價值，但是臨床證據(jù)顯示血氨水平與HE的發(fā)病嚴(yán)重程度之間并沒有顯著的相關(guān)性。HE 是經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（TIPS）術(shù)后的常見并發(fā)癥［9-10］。根據(jù)筆者所在中心診治相關(guān)肝硬化HE 的經(jīng)驗，肝硬化患者TIPS 術(shù)后，由于門靜脈血流直接進(jìn)入肝靜脈，導(dǎo)致血液中的氨及有毒物質(zhì)未經(jīng)肝臟處理直接進(jìn)入體循環(huán)或腦組織中進(jìn)而誘發(fā)HE。但是對于一些多次發(fā)生OHE，每次發(fā)作的癥狀較上一次輕微的TIPS術(shù)后患者，其術(shù)后（超過8 個月）OHE 發(fā)生率顯著降低。另外，酒精性肝硬化（失代償期）患者，肝功能低下，血氨水平較高，發(fā)生OHE 的概率也相對較低。而急性肝衰竭患者，以HE 臨床表現(xiàn)為最明顯，由于血氨的快速升高，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞無法代償和適應(yīng)，從而發(fā)生細(xì)胞腫脹和腦功能代謝障礙。分析其中可能的原因為：（1）血腦屏障通透性的差異。對于通透性高的部分患者，氨以外的內(nèi)毒素等物質(zhì)更易進(jìn)入腦組織產(chǎn)生附加的毒作用［11］。（2）從時間維度上，大腦組織細(xì)胞對于微環(huán)境的慢性改變具有一定適應(yīng)性。原因可能是這部分患者的腦組織細(xì)胞在長時間的血氨積累過程中，腦中部分神經(jīng)元細(xì)胞通過代償機(jī)制適應(yīng)或耐受慢性氨中毒的環(huán)境，因此，逐漸適應(yīng)了一定程度的高血氨環(huán)境［12］。（3）腦組織中氨代謝水平的差異。部分患者的血氨水平不高，但是仍會發(fā)生HE。分析可能是這部分患者腦組織中的氨代謝水平較高，即使血氨正常，氨也極易透過血腦屏障轉(zhuǎn)移到腦組織中［13-14］。這導(dǎo)致該部分患者即使血氨水平不高，但仍會發(fā)展為HE，而且單純的降血氨治療效果不一定有效。

3 重視輕微型肝性腦?。╩ild hepatic encephalopathy，MHE）

MHE 是HE 的早期階段，無明顯癥狀，但在神經(jīng)心理學(xué)和/或神經(jīng)生理學(xué)測試中表現(xiàn)出異常的結(jié)果。MHE影響患者的生活質(zhì)量、就業(yè)及駕駛能力并具有進(jìn)展到OHE 的高風(fēng)險，因此越來越受到重視。由于患者無明顯的認(rèn)知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關(guān)注的重點［15-16］。

MHE常見于肝硬化患者，腦功能障礙可作為其診斷策略。據(jù)估計，HE 引起的輕度認(rèn)知障礙影響了60%～80%的肝硬化患者［17-18］。一項新近的多中心研究［19］發(fā)現(xiàn)，在終末期肝病模型（MELD）評分<10 的肝硬化患者中，MHE 的患病率為25%，但在MELD 評分≥20的患者中，MHE的患病率為48%?？梢奙HE的發(fā)生與肝功能儲備密切相關(guān)，全面評估肝功能對于早期鑒別MHE 具有重要指導(dǎo)意義，但是仍有待進(jìn)一步的探索研究。MHE 的診斷要點主要包括：（1）有引發(fā)HE 的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流；（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)中至少2 項異常；（3）新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法中（ANT、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試）至少1 項異常；（4）閃爍融合頻率檢測異常；（5）腦電圖、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位異常；（6）功能性磁共振異常。心理測量測試雖是一種廣泛使用的診斷方法，但準(zhǔn)確度欠佳，難以在不同的人群中實施，不是一種理想的評估方法。因此需要探索更為準(zhǔn)確的檢測方法以早期發(fā)現(xiàn)MHE。

4 腦部非器質(zhì)性病變

一般通過頭顱MRI檢查排除頭顱疾病后，結(jié)合CT或超聲診斷肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則會考慮肝硬化HE。慢性肝病基礎(chǔ)上合并肝內(nèi)門體靜脈分流是一種罕見的能夠?qū)е翲E發(fā)生的疾病。2021年筆者所在中心通過CT和MRI等檢查，發(fā)現(xiàn)1例長期慢性乙型肝炎的患者出現(xiàn)門靜脈高壓，進(jìn)而加劇了早期存在的門靜脈右支-肝靜脈右支交通支分流，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)HE 的相關(guān)癥狀［20］。嚴(yán)重的HE 患者，影像學(xué)檢查能夠發(fā)現(xiàn)腦水腫、梗死灶或異常信號影。對于沒有腦組織器質(zhì)性病變的HE 患者，通過特定的影像檢查也能發(fā)現(xiàn)異常的改變。研究［21］證實MRI 檢查能夠顯示大腦基底神經(jīng)節(jié)的高強度，這可能是錳沉積引起的，而且錳沉積與錐體外系癥狀的嚴(yán)重程度也有密切關(guān)系。質(zhì)子磁共振光譜學(xué)能清楚地顯示滲透轉(zhuǎn)移的證據(jù)，在肝硬化患者，其表現(xiàn)為谷氨酰胺增加和肌醇減少，與HE 的嚴(yán)重程度相關(guān)［22］。PET 能夠發(fā)現(xiàn)腦氨攝取增加和局部腦血流改變的明確證據(jù)，以及神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和苯二氮卓受體改變的證據(jù)［23-24］。然而，這些成像技術(shù)到目前為止在診斷范式上的表現(xiàn)并不理想，因此很大程度上還停留在研究階段。目前腦成像多用于排除腦功能障礙的其他原因，而不是診斷HE。

5 總結(jié)

肝硬化HE 雖然是一種可逆轉(zhuǎn)的綜合征，在晚期肝功能衰竭或肝硬化失代償期的患者常伴有腦功能損害，而腦功能的損害通常是不可逆的。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療肝硬化HE對于改善患者的腦功能及生存預(yù)后具有重要的意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張亮參與擬定寫作思路及撰寫文章；李浩參與指導(dǎo)撰寫文章及論文修改；湯善宏負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章及最后定稿。