王佳佳，王瑩，謝瑩，曲英敏

（長春理工大學(xué)，吉林 長春 130022）

刺五加[Acanthopanax senticosus（Rupr.Et Maxim.）Harms]，是五加科（Araliaceae）五加屬（Acanthopanax）小型多年生耐寒灌木，其廣泛分布于中國、朝鮮、日本和俄羅斯[1-5]，該植物在我國主要分布于黑龍江、吉林、遼寧、河北、山西、陜西等地[2,5]。中藥刺五加，為植物刺五加的干燥根和根莖/莖，被廣泛認定為具有益氣、健脾、補腎、安神的功效[6]。刺五加整株植物都具有藥用價值，包括根、莖、樹皮、葉和果實，但是一般認為其最有活性的成分來自根和莖[7]，所以刺五加常以根和莖入藥，樹皮、葉、果實亦可供藥用[8,9]。在過去的幾十年，全世界范圍內(nèi)的研究人員對該植物進行了系統(tǒng)的研究，大量的化學(xué)成分因其顯著的藥理效果而被表征出來[7]，其活性成分主要有刺五加多糖類、苷類、木脂素類、黃酮類和香豆素類等[10-16]。刺五加具有改善心腦血管系統(tǒng)、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降血糖、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫功能、抗紫外輻射、抗腫瘤、抗炎、抗感染、抗病毒、抗氧化等多種藥理作用[12,13,15,17,18]。本文總結(jié)了近幾年刺五加的藥理作用研究進展，主要包括保護肝臟、保護心臟、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病等。

1 刺五加藥理作用

1.1 保護肝臟

KIM 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加根、莖混合提取物具有肝臟保護作用，其能夠降低大鼠血漿中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase,ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase,AST）水平。

2018 年，張娜等[20]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加多糖對免疫性肝損傷有一定的保護作用，其能顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清中ALT、AST 含量，顯著降低脾臟組織中炎性細胞因子——白介素（Interleukin,IL）-2、IL-4、干擾素和蛋白表達量及血清中相應(yīng)蛋白的分泌量。2019 年，張娜等[21]進一步研究發(fā)現(xiàn)，刺五加多糖是通過降低肝組織核因子表達，降低炎性細胞因子——一氧化氮（Nitric oxide,NO）、腫瘤壞死因子的表達和分泌，降低細胞間黏附分子-1 的表達，降低氧化應(yīng)激水平，改善肝臟組織病理學(xué)變化，從而對免疫性肝損傷發(fā)揮保護作用。

呂鵬等[22]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加總皂苷能改善非酒精性脂肪性肝病大鼠的癥狀，其能夠降低肝功能指標——肝臟系數(shù)、ALT、AST，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)指標——三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，修復(fù)肝組織損傷，調(diào)節(jié)Treg/Th17 細胞、Thl/Th2 細胞相關(guān)抗炎/促炎因子——IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、而這可能與其調(diào)節(jié)Treg/Th17 及Thl/Th2 細胞失衡，降低Toll 樣受體4 和磷酸化型核轉(zhuǎn)錄因子肽有關(guān)。

1.2 保護心臟

Guan 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加總黃酮具有心臟保護作用，其可能通過直接抑制大鼠心室肌細胞L-型Ca2+通道電流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，降低心室肌細胞收縮的幅度，減弱心肌收縮力，從而發(fā)揮其心臟保護作用。

張珊等[24]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液能有效緩解阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心臟毒性，其可能通過減輕氧化應(yīng)激損傷和抑制受損心肌細胞凋亡，來增強心臟收縮功能，改善心臟構(gòu)型，減輕心肌組織超微結(jié)構(gòu)損傷，從而發(fā)揮其心臟保護作用。

1.3 保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)

刺五加作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用中藥，具有改善睡眠、提高記憶力、抗焦慮、抗抑郁、抗帕金森病等作用，臨床中大量用于治療失眠、焦慮癥、血管性癡呆、帕金森病以及抑郁癥等，且治療效果顯著[9,12,25,26]。

1.3.1 抗帕金森病 Liu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加根和根狀莖混合提取物能顯著改善帕金森病小鼠的行為變化，其能明顯減弱中腦線粒體腫脹現(xiàn)象及線粒體膜電位下降程度，能夠?qū)⒅心X氧化應(yīng)激指標——活性氧類（Reactive oxygen species,ROS）、丙二醛（Malondialdehyde,MDA），氧化磷酸化系統(tǒng)4 個亞單位的異常水平及與帕金森病相關(guān)的蛋白的異常表達水平恢復(fù)到接近正常水平，即其是通過抑制中腦線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能紊亂，來發(fā)揮抗帕金森病的神經(jīng)保護作用。

何曉桐等[28]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加有效組分對帕金森病細胞模型的損傷具有一定的保護作用，其能夠顯著增加帕金森病細胞模型的存活率，顯著上調(diào)相關(guān)微小RNA，miRNA-205、miRNA-433 以及miRNA-153 的表達，但是這些微小RNA 如何影響下游具有致病因素的靶蛋白的表達，還有待進一步研究。

1.3.2 改善缺血/缺氧性腦損傷 王柯威等[29]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加總黃酮能夠減輕新生缺血缺氧性腦損傷大鼠腦組織損傷程度，顯著減少腦組織梗死體積，明顯抑制血清中炎性細胞因子——表達水平，顯著提高神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平，其可能通過顯著改變腦組織中組蛋白去乙?；? 和K+-Cl-共轉(zhuǎn)運體2 mRNA 和蛋白表達水平，從而達到保護腦組織的作用。

張越等[30]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液能夠改善腦缺氧大鼠的學(xué)習記憶能力，其能夠顯著提高腦缺氧大鼠海馬組織中纖維狀肌動蛋白的表達，顯著改善腦缺氧大鼠在水迷宮試驗中的表現(xiàn)。

鄧鳳春等[31]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加苷B 對缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的大鼠皮層神經(jīng)元損傷具有神經(jīng)保護作用，其可能通過激活磷脂酰肌醇3 激酶（Phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K）/蛋白激酶B（Protein kinase B,Akt）信號通路，降低凋亡調(diào)節(jié)因子cleaved-Caspase-3 表達和Bax/Bcl-2 比值，抑制神經(jīng)元凋亡，增強神經(jīng)元細胞活力，來發(fā)揮其神經(jīng)保護作用。

1.3.3 抗抑郁 丁繼紅等[32]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加多糖具有改善抑郁模型大鼠抑郁行為的作用，其可能通過激活PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路，降低炎性細胞因子——水平，提高抗氧化應(yīng)激作用，緩解海馬組織病理改變，來發(fā)揮其抗抑郁作用。

嚴妍等[33]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液對抑郁癥模型大鼠抑郁行為具有改善作用，其能夠調(diào)節(jié)抑郁癥大鼠血漿中抑郁癥相關(guān)神經(jīng)肽——神經(jīng)肽Y、生長抑素、P物質(zhì)水平，顯著增加糖水偏好率，改善敞箱試驗結(jié)果，從而達到抗抑郁作用。

1.3.4 鎮(zhèn)靜催眠 芮施等[34]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加根皮乙醇提取物具有鎮(zhèn)靜催眠作用，其能夠明顯減少小鼠自主活動次數(shù)，增加睡眠發(fā)生率，顯著縮短睡眠潛伏期，顯著延長睡眠時間，進一步研究發(fā)現(xiàn)，刺五加根皮乙醇提取物是通過上調(diào)腦組織中5-羥色胺和氨基丁酸發(fā)揮其作用的。

劉提提等[35]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加水提物對咖啡因引起的神經(jīng)興奮作用具有顯著的抑制作用，其能夠顯著減少咖啡因處理組小鼠的自主活動次數(shù)，具有鎮(zhèn)靜安神之功效。

1.4 免疫調(diào)節(jié)

Zhang 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，飲食中添加刺五加根部粉末能夠增強健康小鼠的先天免疫力，其能夠在一定時間段內(nèi)，增強健康小鼠自然殺傷細胞殺傷率，顯著升高先天免疫指標——溶菌酶防御素-2、十二指腸分泌型IgA 水平，且誘導(dǎo)免疫因子——等發(fā)生了相應(yīng)的變化，具有免疫調(diào)節(jié)作用。

翟旭楠等[37]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加多糖對免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，其能夠增加免疫低下小鼠臟器指數(shù)、廓清指數(shù)、吞噬指數(shù)，對小鼠單核巨噬細胞的吞噬作用具有明顯的增強作用；其能夠升高正常小鼠半數(shù)溶血值HC50，促進綿羊紅細胞在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生溶血素，具有增強免疫功能的作用。

崔雪嬌等[38]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加果多糖具有免疫調(diào)控作用，其能夠促進小鼠單核巨噬細胞白血病細胞RAW264.7 細胞的增殖和吞噬，并且具有提高該細胞分泌炎性細胞因子——及NO 的能力。

1.5 抗腫瘤

Chen 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加莖提取物中的一種新型coumestan 對人源宮頸癌細胞HeLa 有著顯著的細胞毒活性。

Wang 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液能夠抑制人源急性髓細胞白血病細胞株HL60 及其阿霉素耐藥株HL60/ADM 細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡，能夠?qū)⒓毎芷谧铚赟 期，誘導(dǎo)細胞中Fas 配體表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)，其可能是通過抑制組蛋白去乙?；富盍?，促進組蛋白H3乙?；瑏戆l(fā)揮其誘導(dǎo)癌細胞凋亡的作用。

Kawano 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加根提取物對人源肝癌細胞系HuH-7 和HepG2 生長具有抑制作用，其能夠?qū)⒏伟┘毎铚贕0/G1 期來抑制肝癌細胞增殖，促進細胞凋亡和自噬，而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

梁睿等[41]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加皂苷B/E 復(fù)合物能夠抑制人源乳腺癌細胞MDA-MB-231 細胞遷移、侵襲，其機制可能與抑制腫瘤細胞有氧糖酵解中相關(guān)蛋白——己糖激酶、磷酸果糖激酶-2 及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（Glucose transporter,GLUT）-4 的表達和抑制乳酸分泌有關(guān)。

陳冬雪等[42]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加皂苷能夠抑制人源胃癌細胞SGC-7901 細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，此外其能夠調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標記分子mRNA 的表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些作用可能與其抑制血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的表達有關(guān)。

1.6 抗氧化

Su 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加黃酮具有體內(nèi)、體外抗氧化特性，其能夠在體外細胞模型試驗中，顯著下調(diào)氧化因子——ROS和MDA水平，顯著上調(diào)抗氧化酶——過氧化氫酶（Catalase,CAT）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase,GPx）水平，進一步研究發(fā)現(xiàn)，其是通過Nrf2/Keap1/HO-1 信號通路來發(fā)揮抗氧化作用；刺五加黃酮能夠在體內(nèi)動物模型試驗中，改善小鼠體重降低現(xiàn)象，改善疾病活動指數(shù)，減輕結(jié)腸縮短現(xiàn)象，顯著減輕小鼠組織病理學(xué)變化，能夠降低氧化因子——MDA 水平，提高上述抗氧化酶水平。

Xia 等[44]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加葉來源的兩種多糖組分具有抗氧化活性，這兩種組分具有更強的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH）自由基和羥基自由基清除能力，但是還原力相對較弱。

胡勇超等[45]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加莖、葉提取物具有體外抗氧化功效，其對DPPH 自由基、羥基自由基、NO2-表現(xiàn)出了一定的清除能力和還原能力，且不同部位有效成分抗氧化性：葉＞莖。

王彥博等[46]研究發(fā)現(xiàn)，麥積山野生刺五加莖葉提取物具有體外抗氧化能力，整體來看，該提取物在總抗氧化能力，DPPH 自由基、超氧陰離子自由基、羥基自由基清除能力等方面顯著強于人工合成的維生素C。

沈宇等[47]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加果多糖具有體外抗氧化活性，分子量不同的各組分刺五加果多糖對DPPH自由基和超氧陰離子自由基的清除率不同，其中抗氧化活性最好的是分子量50 000～10 000 u 組分。

1.7 抗糖尿病

Saito等[48]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加果實可能具有抗糖尿病作用，其通過調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝組織中腺苷一磷酸激活的蛋白激酶活性及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因——脂肪酸合成酶、膽固醇7--羥化酶mRNA 表達，來改善肥胖小鼠葡萄糖耐量和胰島素敏感性，抑制血漿中胰島素水平和肝臟中脂質(zhì)積累。

隋春紅等[49]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加苷提取物對2 型糖尿病小鼠表現(xiàn)出了降血糖的作用，其能夠激活PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，顯著提高GLUT-2 蛋白水平，促進其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，顯著改善胰島素信號通路相關(guān)基因mRNA 表達及相關(guān)蛋白磷酸化水平，顯著改善葡萄糖代謝相關(guān)酶活力，進而達到顯著增加小鼠體重，顯著降低空腹血糖水平，顯著改善胰島素抵抗和葡萄糖耐量，減輕肝組織病理變化的作用。

張海燕等[50]研究發(fā)現(xiàn)，刺五加多糖能夠改善2 型糖尿病大鼠糖脂代謝，其能夠顯著改善糖尿病大鼠“三多一少”癥狀，顯著改善糖脂代謝指標——空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平，顯著改善氧化應(yīng)激指標——SOD、CAT、GPx、MDA，減輕肝臟病理學(xué)改變，進一步研究發(fā)現(xiàn)，激活胰島素受體底物2/PI3K/Akt信號通路及上調(diào)GLUT-4 和過氧化物酶體增殖物激活受體表達是其作用機制之一。

2 展望

中藥刺五加為五加科五加屬植物刺五加干燥的根和根莖/莖，被普遍認為具有益氣、健脾、補腎、安神的功效。在過去的幾十年，全世界范圍內(nèi)的研究人員對該植物進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)刺五加整株植物都具有藥用價值，包括根、莖、樹皮、葉和果實。本文總結(jié)了近幾年刺五加在保護肝臟、保護心臟、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病等方面的藥理作用研究進展，以期為研究人員深入研究刺五加藥用價值及其在臨床上用于疾病的預(yù)防和治療提供一定的參考，并加快刺五加在食品、藥品、保健品等方面的開發(fā)與應(yīng)用。