李曉文， 吳巍蕓

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，湛江 524001）

表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一個分支，指在DNA序列不發(fā)生變化的情況下，基因功能出現(xiàn)穩(wěn)定可遺傳的變異，如DNA 甲基化、RNA 修飾、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、基因沉默等[1]。RNA 的化學(xué)修飾普遍存在于各種生物中。截至目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了160 多種RNA 修飾方式，包括N6-甲基腺嘌呤（m6A）、7-甲基鳥嘌呤（m7G）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N1-甲基腺苷（m1A）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）等，這些修飾方式豐富了RNA 功能和遺傳信息的多樣性[2]。其中，m6A 甲基化修飾是最常見的一種修飾方式。隨著近年m6A 特異性抗體的免疫沉淀結(jié)合高通量測序（MeRIP-seq）技術(shù)的面世與成熟，對m6A 甲基化修飾的研究更為廣泛和深入。研究[3-7]發(fā)現(xiàn)，m6A 甲基化修飾幾乎參與RNA 代謝的每個階段，包括轉(zhuǎn)錄、出核、剪接、降解和翻譯，從而影響基因的表達(dá)，并廣泛參與大腦皮質(zhì)發(fā)育、心肌肥大、肥胖、炎癥、腫瘤發(fā)生和發(fā)展等生理、病理過程，是學(xué)術(shù)界的研究熱點之一。非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一類不編碼蛋白的RNA，主要包括長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNAs）、微小RNA（microRNAs，miRNAs）、環(huán)狀RNA（circular RNAs，circRNAs）、轉(zhuǎn)運RNA（transfer RNAs，tRNAs）等，通過與其他DNA、RNA 或蛋白質(zhì)相互作用，參與表觀遺傳調(diào)控、染色質(zhì)重塑、蛋白質(zhì)修飾和RNA 降解等過程[8]。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，多種ncRNA與癌細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等生物學(xué)特性密切相關(guān)，有望作為腫瘤診斷、預(yù)后的標(biāo)記物或者治療的靶點，具有廣闊的應(yīng)用前景[9]。

1 m6A 甲基化修飾簡述

m6A 甲基化修飾是動態(tài)、可逆的，其生物學(xué)過程由甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶和m6A 結(jié)合蛋白共同介導(dǎo)。m6A 甲基化修飾位點主要分布在mRNA 前體和終止密碼子、3’非翻譯區(qū)（3’untranslatated region，3’UTR）和成熟mRNA 的內(nèi)部長外顯子中[10-11]。但隨著研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)除了mRNA，在lncRNAs、miRNAs、circRNAs 等ncRNAs 中也廣泛存在m6A 甲基化修飾[12]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，m6A 相關(guān)蛋白的異常表達(dá)可通過調(diào)控ncRNAs 的表達(dá)水平，進(jìn)而影響腫瘤的多種生物學(xué)行為。深入研究m6A 甲基化修飾對ncRNAs 的表達(dá)調(diào)控，進(jìn)一步豐富腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，有助于尋找腫瘤診斷及治療的新靶標(biāo)。本研究就消化系統(tǒng)腫瘤中m6A 甲基化修飾對ncRNAs 表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及治療提供新的研究思路。

1.1 甲基轉(zhuǎn)移酶

m6A 甲基化修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶催化完成。甲基轉(zhuǎn)移酶也稱為writers，由甲基轉(zhuǎn)移酶3（methyltransferase like 3，METTL3）和甲基轉(zhuǎn)移酶14（methyltransferase like 14，METTL14）組成的異二聚體是主要的催化亞基，還有多個輔助亞基，包括Wilms’腫瘤相關(guān)蛋白（Wilms’tumor 1-associating protein，WTAP）、RNA 結(jié)合模體蛋白15/15B（RNA binding motif protein15/15B，RBM15/15B）、鋅指結(jié)構(gòu)域包含蛋白13（zinc finger CCCH-type containing 13，ZC3H13）等，這些亞基形成復(fù)合物發(fā)揮催化作用[13]。METTL3 具有一個S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）結(jié)合區(qū)域，能夠識別特定潛在的m6A 修飾位點并將SAM 的甲基轉(zhuǎn)移至相應(yīng)位點；而METTL14 與METTL3 形成穩(wěn)定的異二聚體，能增強METTL3 對m6A 位點的識別；WTAP無甲基轉(zhuǎn)移酶活性，但可以通過與METTL3/METTL14 二聚體結(jié)合，使其活化并快速識別和結(jié)合m6A 位點[14]。

1.2 去甲基化酶

去甲基化酶也稱為erasers，包括α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶alkB 同源蛋白5（α-ketoglutarate dependent dioxygenase alkB homolog 5，ALKBH5）和脂肪與肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO）[13]。ALKBH5 可直接去除m6A 甲基化腺苷中的甲基，而FTO 則通過氧化m6A，依次生成2 個中間產(chǎn)物6-羥甲基腺苷和6-甲酰腺苷后才成功使m6A 去甲基化[15]。去甲基化酶的存在證實了m6A 甲基化修飾的可逆性。

1.3 m6A 結(jié)合蛋白

m6A 結(jié)合蛋白也稱為readers，主要包括YTH 結(jié)構(gòu)域蛋白1/2/3（YTH domain family protein 1/2/3，YTHDF1/2/3）、YTH 結(jié)構(gòu)域包含蛋白1/2（YTH domain containing protein1/2，YTHDC1/2）、胰島素樣生長因子2 信使核糖核酸結(jié)合蛋白1/2/3（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 1/2/3，IGF2BP1/2/3）、不均一性核糖核蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，hnRNPA2B1）等，可通過特異性識別和結(jié)合m6A 甲基化區(qū)域，參與調(diào)控RNA 結(jié)構(gòu)和表達(dá)[16]。

2 m6A 甲基化修飾對ncRNA 的調(diào)控機(jī)制

2.1 m6A 甲基化修飾對miRNAs 的調(diào)控

miRNAs 是一類長度為21～25 個核苷酸的ncRNA，通過與Ago 蛋白等形成RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，并與miRNA 靶基因的3’-UTR 結(jié)合，導(dǎo)致miRNA 降解或翻譯受到抑制，從而調(diào)控基因表達(dá)[17]。miRNA 的合成經(jīng)歷3 個步驟：首先在細(xì)胞核中，編碼miRNA 的基因轉(zhuǎn)錄成pri-miRNA；其次，在微處理蛋白DGCR8 和Ⅲ型核糖核酸酶Drosha 的作用下，pri-miRNA 加工為pre-miRNA；最后，pre-miRNA 出核到細(xì)胞質(zhì)，被RNA 酶Dicer 進(jìn)一步切割為成熟的miRNA[18]。

m6A 甲基化修飾可通過增強DGCR8 對primiRNA 的特異性識別，促進(jìn)pri-miRNA 的加工和成熟。研究[7]發(fā)現(xiàn)，METTL3 在膀胱癌中表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)METTL3 的膀胱癌患者預(yù)后更差，生存時間更短；進(jìn)一步細(xì)胞實驗證實，過表達(dá)METTL3 可上調(diào)pri-miR-221/222 的m6A 甲基化水平，增強DGCR8 對pri-miR-221/222 的識別和結(jié)合，促進(jìn)pri-miR-221/222 的加工和成熟，miR-221/222 表達(dá)上調(diào)，通過與抑癌基因PTEN 的3’-UTR 結(jié)合，抑制PTEN 的表達(dá)，促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 m6A 甲基化修飾對lncRNAs 的調(diào)控

lncRNAs 是一類長度＞200 個核苷酸的ncRNA，通過參與染色質(zhì)修飾和重塑、組蛋白修飾、核小體定位改變等過程，在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)[19]。lncRNAs 由蛋白編碼基因的反義鏈、長鏈基因間非編碼基因、蛋白編碼基因內(nèi)含子、蛋白編碼基因啟動子區(qū)等在細(xì)胞核中經(jīng)RNA 聚合酶Ⅱ或RNA 聚合酶Ⅲ催化轉(zhuǎn)錄而來，并在堿基配對或核糖骨架的相互作用下形成螺旋、發(fā)夾環(huán)等更高階、更穩(wěn)定的構(gòu)型[20]。

m6A 甲基化修飾可以改變lncRNAs 的局部結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其與RNA 結(jié)合蛋白HNRNPC 的結(jié)合或者調(diào)節(jié)lncRNAs 的穩(wěn)定性，參與生物學(xué)過程[21]。lncRNA MALAT1 在多種腫瘤中均表達(dá)上調(diào)[22]。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，m6A 甲基化修飾可影響MALAT1在核中的定位和活性，并通過改變RNA 結(jié)構(gòu)，調(diào)控其與相關(guān)蛋白的結(jié)合；m6A 甲基化修飾發(fā)生在MALAT1 的“發(fā)夾”結(jié)構(gòu)區(qū)域并使該區(qū)域U-A 堿基配對效應(yīng)減弱，MALAT1 “發(fā)夾”結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性下降，促使其與RNA 結(jié)合蛋白HNRNPC 結(jié)合并推動細(xì)胞G2/M 期HNRNPC 出核轉(zhuǎn)運過程，進(jìn)而增強有絲分裂過程中中心體成熟和雙極有絲分裂紡錘體形成所必需的蛋白激酶P58 的翻譯，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。在卵巢癌中，lncRNA RHPN1-AS1 的m6A 甲基化修飾水平升高，使其RNA 穩(wěn)定性增強，RHPN1-AS1表達(dá)上調(diào)，通過作為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）競爭性抑制miR-596，使后者的靶基因LETM1 表達(dá)上調(diào)，激活FAK/PI3K/AKT 信號通路，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[25]。

2.3 m6A 甲基化修飾對circRNAs 的調(diào)控

circRNAs 是一類無5’帽或3’聚（A）尾并且形成共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的環(huán)狀RNA，由外顯子和內(nèi)含子序列的非規(guī)則剪接形成；它不受核酸外切酶影響，表達(dá)穩(wěn)定且難降解[26]。m6A 甲基化修飾可調(diào)節(jié)circRNAs 表達(dá)，或者改變circRNAs 的空間結(jié)構(gòu)，影響其與目的基因結(jié)合。研究[27]發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化患者的巨噬細(xì)胞中，干擾素調(diào)節(jié)因子IFN-1 刺激后，METTL3 表達(dá)增高，circ_0029589 的m6A 甲基化修飾水平升高、表達(dá)下調(diào)，使其靶基因含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（caspase-1）活性增加，IL-1β、IL-18、IL-6、IL-33 等炎性因子釋放增多，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的焦亡和炎癥。研究[28]表明，外泌體circ_0008542 的m6A 甲基化修飾位點的存在是調(diào)控破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化和骨吸收功能的關(guān)鍵，m6A功能位點的突變直接導(dǎo)致其上述生物學(xué)效應(yīng)的喪失；敲低METTL3 或過表達(dá)ALKBH5 可通過減少特定m6A 位點的甲基化，抑制circ_0008542空間結(jié)構(gòu)改變，減弱其與miR-185-5p 的競爭性結(jié)合，導(dǎo)致miR-185-5p 的靶基因腫瘤壞死因子受體超家族成員11A（TNFRSF11A）表達(dá)減少，從而抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收。

綜上所述，m6A 相關(guān)調(diào)控因子可以通過促進(jìn)pri-miRNA 的加工和成熟，影響lncRNAs 與蛋白的結(jié)合或者空間結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及穩(wěn)定circRNAs，調(diào)控靶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。但目前發(fā)現(xiàn)，m6A 甲基化修飾的靶基因可以是促癌基因也可以是抑癌基因，甚至同一個m6A 調(diào)控因子在不同腫瘤中發(fā)揮的作用也不盡相同。因此，深入探究m6A 甲基化修飾如何調(diào)控ncRNAs 的表達(dá)和功能以及這些過程與腫瘤之間的關(guān)系，有助于尋找腫瘤潛在的發(fā)病機(jī)制，為腫瘤的診斷及治療提供新的研究方向。

3 消化系統(tǒng)腫瘤m6A 甲基化對ncRNA 的調(diào)控

3.1 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

HCC 是肝臟原發(fā)性惡性腫瘤中最常見的亞型，居全球癌癥相關(guān)死亡率的第3 位[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，在HCC 中，總m6A 甲基化修飾水平和METTL14 表達(dá)較正常組織顯著下調(diào)；METTL14 低表達(dá)與患者生存期短、腫瘤低分化及微血管浸潤等相關(guān)；miR-126 在多種腫瘤中發(fā)揮著抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，過表達(dá)METTL14 使肝癌細(xì)胞primiR-126 的m6A 修飾水平升高，促使DGCR8 與pri-miR-126 相結(jié)合，促進(jìn)pri-miR-126 加工和成熟，miR-126 表達(dá)上調(diào)，從而抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)性HCC 的研究中，與HBV 陰性的HCC組織相比，circ-ARL3 在HBV 陽性的HCC 組織中表達(dá)顯著上調(diào)，并與HBsAg 陽性、腫瘤體積較大、臨床分期較晚相關(guān)；進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HBV x 蛋白（HBV x protein，HBx）可上調(diào)METTL3 的表達(dá)，提高circ-ARL3 的m6A 甲基化水平，增強YTHDC1 對circ-ARL3 的m6A 位點的識別，促進(jìn)circ-ARL3 的反向剪接和成熟，circ-ARL3 表達(dá)上調(diào)；circ-ARL3 可通過與miR-1305競爭性結(jié)合，使miR-1305 表達(dá)下調(diào)，其靶基因，如癌基因 WNT2、UBE2T、MDM2、TGF -β2 和POLR3G 等表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)HBV 相關(guān)性HCC 的發(fā)生發(fā)展[31]。此外，研究[32]發(fā)現(xiàn)，在HCC組織中METTL3 與lncRNA LINC00958 的表達(dá)均顯著上調(diào)，METTL3 高表達(dá)與HCC 組織的微血管浸潤、腫瘤低分化、TNM 分期較晚相關(guān)；METTL3可通過升高肝癌細(xì)胞LINC00958 的m6A 甲基化水平，增強其RNA 穩(wěn)定性，使LINC00958 表達(dá)上調(diào)，通過與miR-3619-5p 競爭性結(jié)合抑制其表達(dá)，使miR-3619-5p 的靶基因肝癌衍生生長因子（hepatoma-derived growth factor，HDGF）表達(dá)增加，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。以上研究表明，m6A 甲基化修飾通過調(diào)控ncRNAs 參與肝癌的惡性過程。但可能由于調(diào)控的靶基因不同導(dǎo)致作用機(jī)制不同，使同為甲基轉(zhuǎn)移酶的METTL3與METTL14 在HCC 中發(fā)揮不同的作用，這也表明，m6A 與肝癌發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探索。

3.2 胃癌（gastric cancer，GC）

研究[33]發(fā)現(xiàn)，在GC 組織中METTL3 表達(dá)顯著高于癌旁組織，并與整體RNA 的m6A 甲基化水平呈正相關(guān)，METTL3 的高表達(dá)與GC 的臨床分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤顯著相關(guān)；過表達(dá)METTL3 可提高pri-miR-17-92 的m6A 甲基化修飾水平，增強DGCR8 對pri-miR-17-92 的特異性識別和結(jié)合，從而上調(diào)miR-17-92 的表達(dá)，后者通過抑制抑癌基因PTEN 和TMEM127的表達(dá)，激活A(yù)KT/mTOR 信號通路，進(jìn)而促進(jìn)GC 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；mTOR 抑制劑依維莫司能通過抑制AKT/mTOR 通路，逆轉(zhuǎn)高表達(dá)METTL3 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖；在使用依維莫司處理不同METTL3 表達(dá)水平的細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，METTL3 高表達(dá)組對依維莫司的敏感性顯著高于METTL3 低表達(dá)組，提示METTL3 水平可能是一個潛在的預(yù)測依維莫司治療GC 療效的指標(biāo)。m6A 調(diào)控ncRNAs 的過程在GC 的增殖、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中發(fā)揮著重要作用。探討m6A、ncRNAs 與GC之間的關(guān)系，尋找GC 潛在的發(fā)病機(jī)制，有助于優(yōu)化GC 現(xiàn)有的治療方案。

3.3 胰腺癌（pancreatic cancer，PCA）

在PCA 中，lncRNA KCNK15-AS1 的表達(dá)較正常組織顯著下調(diào)，敲低KCNK15-AS1 可促進(jìn)PCA 細(xì)胞遷移和侵襲；去甲基化酶ALKBH5 可降低lncRNA KCNK15-AS1 的m6A 甲基化水平，使KCNK15-AS1 表達(dá)上調(diào)，抑制上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的遷移與侵襲[34]。一項與吸煙相關(guān)的PCA 研究發(fā)現(xiàn)，吸煙產(chǎn)生的卷煙煙氣冷凝物（cigarette smoke condensate，CSC）通過增加轉(zhuǎn)錄因子NFIC 在METTL3 調(diào)控區(qū)的富集，增強METTL3 啟動子的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)METTL3 的表達(dá)；高表達(dá)的METTL3 通過提高pri-miR-25 的m6A 甲基化水平，增強DGCR8 與pri-miR-25 的結(jié)合，促進(jìn)pri-miR-25 的加工和成熟，使miR-25-3p 表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制抑癌因子PHLPP2 的表達(dá)，激活A(yù)KT-p70S6K 致癌信號通路，促進(jìn)PCA 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[35]。因此，多種m6A與ncRNAs 介導(dǎo)的通路的關(guān)鍵節(jié)點可能作為PCA 診斷和治療的靶標(biāo)，為PCA 診斷和治療提出新的方法。

3.4 結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）

研究[36]發(fā)現(xiàn)，YTHDF3 在CRC 組織的表達(dá)相較正常結(jié)腸黏膜組織顯著上調(diào)，高表達(dá)的YTHDF3 與總生存期較短顯著相關(guān)；YTHDF3 可通過識別和結(jié)合lncRNA GAS5 上的m6A 位點，降低lncRNA GAS5 的穩(wěn)定性，加速其降解，使lncRNA GAS5 表達(dá)下調(diào)；而低表達(dá)的lncRNA GAS5 可通過減少與表達(dá)轉(zhuǎn)錄共激活因子相關(guān)蛋白YAP 的結(jié)合，來抑制YAP 磷酸化及出核，并降低其泛素化水平，進(jìn)一步抑制YAP 降解過程、增強YAP 信號通路，從而促進(jìn)CRC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，高表達(dá)的METTL3 通過增加pri-miR-1246 的m6A 甲基化水平，增強DGCR8 與primiR-1246 的特異性結(jié)合，使miR-1246 表達(dá)上調(diào)；而miR-1246 通過抑制抑癌基因SPRED2 的表達(dá)，進(jìn)一步抑制Raf/MEK/ERK 通路，從而促進(jìn)CRC 的轉(zhuǎn)移[18]。研究[37]發(fā)現(xiàn)，circRNA_103783 在伴肝轉(zhuǎn)移的CRC 患者腫瘤組織中表達(dá)相較腺瘤組織和正常結(jié)腸組織上調(diào)；METTL3 可增加circ－NSUN2 的m6A 甲基化水平，促進(jìn)由YTHDC1 介導(dǎo)出核的過程，使細(xì)胞質(zhì)中circNSUN2 表達(dá)上調(diào)，circNSUN2 可通過RNA 結(jié)合蛋白IGF2BP2與高遷移率族蛋白A2（the high mobility group protein A2，HMGA2） 形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2 的RNA-蛋白質(zhì)三元復(fù)合物，增加HMGA2 mRNA 的穩(wěn)定性和表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)CRC的肝轉(zhuǎn)移?；趍6A 與ncRNAs 的關(guān)系深入研究CRC 的發(fā)病機(jī)制，探究CRC 中m6A 甲基化修飾及其調(diào)控機(jī)制，在很大程度上有助于尋找CRC診斷和治療療效的標(biāo)記物。

3.5 膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）

GBC 患者血清中的脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA） 與正常人相比顯著下調(diào)；DCA 促進(jìn)METTL3 從METTL3-METTL14-WTAP 甲基化酶復(fù)合物中解離，降低pri-miR-92b 的m6A 甲基化修飾水平，DGCR8 對pri-miR-92 特異性識別減弱，pri-miR-92b 成熟進(jìn)程受阻，miR-92b-3p 表達(dá)下降，使其靶基因PTEN 的表達(dá)顯著升高，進(jìn)而抑制PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)而在GBC 中發(fā)揮抑癌作用[38]。以上研究提示了m6A 與ncRNAs 在GBC 發(fā)生和發(fā)展中的重要作用，但是目前對于GBC 中m6A 調(diào)控ncRNA 的作用機(jī)制認(rèn)識還不足，其是否能作為GBC 的診斷標(biāo)記物及治療靶點仍需更多的證據(jù)。

4 結(jié)語與展望

隨著高通量測序技術(shù)的進(jìn)步以及生物信息學(xué)分析的改進(jìn)，關(guān)于消化系統(tǒng)腫瘤中m6A 甲基化修飾調(diào)控ncRNA 的機(jī)制及作用的認(rèn)識也進(jìn)一步深入，為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及治療提供了更多可能。本文就m6A 甲基化修飾調(diào)控ncRNA 的分子機(jī)制及其在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用進(jìn)行了總結(jié)，并發(fā)現(xiàn)m6A 甲基化修飾介導(dǎo)的ncRNA 的異常表達(dá)，導(dǎo)致某些致癌基因或抑癌基因的異常激活，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。提示m6A 甲基化修飾相關(guān)的甲基化酶、去甲基化酶及m6A 結(jié)合蛋白等，有作為腫瘤標(biāo)記物、診斷、治療靶標(biāo)的潛力。但是，m6A、ncRNA 與消化系統(tǒng)腫瘤之間的研究尚處于探索階段，更多m6A甲基化修飾調(diào)控ncRNA 的具體機(jī)制有待闡明，m6A 結(jié)合蛋白生物學(xué)功能需進(jìn)一步研究，m6A甲基化修飾位點和方式的預(yù)測及檢測驗證技術(shù)也有待改進(jìn)?？傊琺6A、ncRNA 與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，深入探究m6A 甲基化修飾與ncRNA 的關(guān)系在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中的作用，有助于為消化系統(tǒng)腫瘤的早期診斷及治療提供新的思路。