王鴻捷 郭永建

(1.北京市紅十字血液中心 北京 100088；2.國家衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)血液標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)；3.福建省血液中心)

血小板輸注是大量出血患者不可或缺的救治措施。 即使在后勤保障困難(如軍事行動(dòng)、院前救護(hù)或條件簡陋)或血液可及性受到嚴(yán)重影響(如大規(guī)模傷亡事件或突發(fā)公共衛(wèi)生事件)的情形下，也需盡力保障活動(dòng)性出血患者的緊急輸血需求。 為在沒有傳統(tǒng)血小板使用或其使用不切實(shí)際的情況下，滿足公眾健康需求和活動(dòng)性出血患者的血小板緊急輸注需求，根據(jù)21CFR640.120(b)的規(guī)定，美國FDA 發(fā)布了行業(yè)指引《冷藏血小板生產(chǎn)替代程序》(以下簡稱《指引》)[1]。《指引》通告了聯(lián)邦法規(guī)(CFR)第21 篇中有關(guān)血小板生產(chǎn)規(guī)定要求的例外和替代程序，允許在活動(dòng)性出血治療沒有傳統(tǒng)血小板可供使用及或其使用不切實(shí)際的情況下，采用冷藏血小板(cold-stored platelets，CSP)(1 ～6℃保存的單采血小板，其保存期為自采集之日起最長14 d)，提供了CSP 制備、貼簽、保存、運(yùn)輸、細(xì)菌污染控制、過程驗(yàn)證和質(zhì)量監(jiān)測(cè)抽樣方法的具體要求和建議，討論了關(guān)于CSP 療效的進(jìn)一步研究需求，尤其是在有傳統(tǒng)血小板可供使用且其使用切合實(shí)際的情形下是否仍然支持CSP 使用的研究數(shù)據(jù)。 FDA 關(guān)于血液管理法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的例外和替代程序的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)頗具參考和借鑒價(jià)值。 我們將其主要內(nèi)容介紹如下。

1 術(shù)語定義和法律責(zé)任的說明

1.1 傳統(tǒng)血小板(conventional platelet) 又稱室溫血小板(room-temperature platelets，RTP)，指用于臨床輸注、在20～24℃保存的所有血小板(來源:21CFR640.20)。

1.2 冷藏血小板(cold-stored platelets，CSP) 指用于臨床輸注，在采集后特定時(shí)間內(nèi)連續(xù)在1～6℃保存的血小板。

1.3 FDA 指引 一般沒有規(guī)定法規(guī)責(zé)任，除非是引用特定的監(jiān)管或法規(guī)要求。 FDA 指引只是表達(dá)目前監(jiān)管部門對(duì)某個(gè)主題的意見，宜將這些意見視為推薦。 FDA 指引使用助動(dòng)詞“should”(本文參照標(biāo)準(zhǔn)編寫的相關(guān)規(guī)定，將其譯為“宜”)表達(dá)建議或推薦，不是表達(dá)要求。

2 背景

2.1 血小板輸注 血小板在人體正常止血和控制出血方面具有重要作用。 血小板輸注是血小板減少癥，先天性、代謝性或藥物引起的血小板功能障礙和血小板相關(guān)活動(dòng)性出血的關(guān)鍵治療措施，也是具有嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)患者的出血預(yù)防措施。 供臨床輸注的血小板的制備方式有2 種:從采集的全血制備或單采血小板[21CFR640.20(b)]。 美國目前使用的血小板大多數(shù)是單采血小板，采集后在20 ～24℃保存[21CFR640.24(d)(1)]，保存期一般為5 d。 采用經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或許可的血小板采集、加工、保存系統(tǒng)和細(xì)菌風(fēng)險(xiǎn)控制策略，血小板保存期最長為7 d。 雖然血液機(jī)構(gòu)盡力維持適宜的RTP 庫存水平，但當(dāng)遇到后勤保障困難或血液可及性的其他影響時(shí)，活動(dòng)性出血患者院前和院內(nèi)治療的血小板需求仍無法得到充分保障。 在2019 年11 月召開的血液制品咨詢委員會(huì)(the Blood Products Advisory Committee，BPAC)CSP專題咨詢會(huì)議上，與會(huì)者和公眾意見均提出了在農(nóng)村地區(qū)和軍事環(huán)境下急性出血治療無法獲得血小板，院前血小板可及性的后勤保障困難，包括保存時(shí)間短和需要振蕩等問題。 而CSP 所擁有的止血特性和后勤優(yōu)勢(shì)恰好能克服這些困難，因此，CSP 的臨床應(yīng)用再次引起關(guān)注。

2.2 CSP 監(jiān)管歷史和現(xiàn)行要求

2.2.1 CSP 監(jiān)管歷史 1975 年制定的血小板監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)(40FR4304)包括CSP:保存條件1 ～6℃，保存期72 h。 CSP在20 世紀(jì)70 年代曾廣泛使用，但彼時(shí)的一些研究發(fā)現(xiàn)，輸注RTP 的血小板回收率較高，血小板在血循環(huán)的存活時(shí)間也較長。 在其后的數(shù)十年中，臨床上主要將血小板用作預(yù)防性輸注，以維持適宜的循環(huán)血小板計(jì)數(shù)水平，降低接受化療或造血干細(xì)胞移植后血小板減少癥患者發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此幾乎全部采用RTP。

2.2.2 CSP 現(xiàn)行監(jiān)管要求 目前對(duì)CSP 的監(jiān)管要求主要有:1)在20～24℃以外的溫度保存的血小板，其保存期按照FDA批準(zhǔn)或許可用于該用途的血液采集、加工和保存系統(tǒng)的使用說明書中的具體規(guī)定執(zhí)行[21CFR610.53(b)]；2)用于血液和血液成分采集、加工、相容性檢測(cè)、保存和運(yùn)輸?shù)奈锪虾驮噭┑氖褂?，必須符合生產(chǎn)方使用說明書的要求[21CFR606.65(e)]。 但問題是，目前還沒有經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或許可、用于在20～24℃以外的溫度保存血小板的血液采集、加工和保存系統(tǒng)。 因此，目前血液機(jī)構(gòu)生產(chǎn)CSP 的法規(guī)依據(jù)是21CFR610.53(b)、21CFR606.65(e)規(guī)定的例外或替代程序。 還有，21CFR640.25(b)(1)和21CFR640.25(b)(3)規(guī)定的質(zhì)量監(jiān)測(cè)要求的例外或替代程序，對(duì)于確保血小板可及性也是必要的。 為適應(yīng)血液機(jī)構(gòu)生產(chǎn)CSP 的申請(qǐng)需求，F(xiàn)DA 已根據(jù)21CFR640.120(a)的規(guī)定發(fā)布了相應(yīng)的替代程序。

2.3 CSP 質(zhì)量和使用的現(xiàn)有證據(jù) 盡管RTP 使用已成為常規(guī)，但CSP 的體外研究，尤其是冷藏對(duì)血小板活性、活化、代謝和止血功能影響的評(píng)估研究仍在繼續(xù)，研究結(jié)果顯示:1)與保存時(shí)長相似(尤其是超過5 d)的RTP 相比，CSP 對(duì)激動(dòng)劑具有更強(qiáng)的聚集反應(yīng)，黏彈性試驗(yàn)顯示凝塊強(qiáng)度更高以及流動(dòng)黏附力更強(qiáng)；2)與RTP 相比，CSP 在保存過程中可能更容易出現(xiàn)聚集，影響聚集的因素可能有血小板添加劑溶液的使用、血小板制備方法和床旁白細(xì)胞過濾；3)冷藏保存能抑制血小板中多種細(xì)菌菌株的生長。 概括起來，雖然CSP 的生理特性與RTP 有所不同，但CSP 仍具有“被激活”的潛能。

CSP 體外研究數(shù)據(jù)引發(fā)了對(duì)CSP 臨床應(yīng)用，尤其是應(yīng)用于創(chuàng)傷和大出血救治中的關(guān)注。 這是因?yàn)镃SP 具有保存期比RTP 更長以及在保存期間無需連續(xù)振蕩[21CFR640.25(a)]的優(yōu)勢(shì)。 盡管體外研究結(jié)果顯示，與保存時(shí)長相似的RTP 相比，CSP 的止血活性可能更好，但關(guān)于評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用、具有良好設(shè)計(jì)的臨床研究仍然很少。 20 世紀(jì)70 年代發(fā)表的研究顯示，與從全血制備的RTP 相比，從全血制備的CSP 在保存至72 h 時(shí)，其pH 和聚集指標(biāo)更佳，但其在體內(nèi)循環(huán)和回收率方面的指標(biāo)較低。 在血小板減少癥患者和預(yù)先服用阿司匹林的健康自愿者的研究結(jié)果不一致。 2 項(xiàng)研究顯示，輸注CSP 能有效縮短出血時(shí)間。 1 項(xiàng)研究顯示，輸注CSP 對(duì)出血時(shí)間沒有改善作用或改善時(shí)間短暫。 輸注新鮮制備的血小板或RTP 具有較好的糾正出血時(shí)間作用。 最近的一些研究顯示，與RTP 相比，CSP 的循環(huán)回收率和存活率降低，隨著CSP 保存時(shí)間延長(5、10、15、20 d)，輸注后的血小板回收率呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(shì)，輸注保存時(shí)長為10 d 的CSP時(shí)，血小板存活率已降至最低水平。

為了評(píng)價(jià)CSP 對(duì)于出血的治療效果，挪威研究人員開展了1 項(xiàng)2 個(gè)階段的先導(dǎo)研究，比較了復(fù)雜心臟手術(shù)患者輸注單采CSP 或RTP 的效果。 在第1 階段試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分配到2 組，每組25 名；2 組患者分別輸注CSP 或RTP；CSP 和RTP 均在血小板添加劑溶液(platelet additive solution，PAS)中保存7 d；2 組患者胸腔引流量的中位數(shù)差異沒有顯著性。在第2 階段試驗(yàn)，給予15 名患者分別輸注保存期為8～14 d的CSP，其胸腔引流量的中位數(shù)類似。 輸注CSP 或RTP 患者的其他結(jié)局，諸如血液成分(紅細(xì)胞、血漿和血小板)輸注量、血小板功能檢測(cè)結(jié)果、血栓栓塞事件、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間和死亡率差異等均沒有顯著性差異。 該項(xiàng)先導(dǎo)試驗(yàn)的結(jié)論是支持CSP 保存14 d 的可行性。 另1 項(xiàng)研究的對(duì)象為服用抗血小板藥物[氯吡格雷和乙酰水楊酸(ASA)]的健康自愿者，分別給予輸注CSP 或RTP；結(jié)果顯示，與輸注RTP 相比，輸注CSP 的體外檢測(cè)結(jié)果有所不同；雖然CSP 和RTP 輸注后均立即顯示ASA 逆轉(zhuǎn)效果，但與RTP 相比，CSP 受試者的ASA 逆轉(zhuǎn)效果持續(xù)時(shí)間較短；與最近的其他報(bào)告類似，CSP 或RTP 對(duì)氯吡格雷沒有逆轉(zhuǎn)作用。 美國國防部參會(huì)人員報(bào)告了CSP 的軍用研究結(jié)果，有48 名患者輸注了保存期為10 d 的CSP，沒有觀察到不良反應(yīng)或不良結(jié)局。

CSP 的體外試驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)是2019 年11 月BPAC會(huì)議的主題。 在會(huì)上，報(bào)告者分享了上述總結(jié)的大部分臨床研究和體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 有研究人員分享了經(jīng)過特批后使用CSP 保存期為3 d 的臨床經(jīng)驗(yàn)，包括1 項(xiàng)創(chuàng)傷患者輸注RTP或CSP(每組20 人)的研究。 這些研究顯示，盡管各組之間的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和臨床結(jié)局相似，但使用CSP 存在報(bào)廢率高的問題。 報(bào)廢原因大部分是過期，小部分是血小板聚集。 國防部研究人員分享1 項(xiàng)觀察性研究，研究對(duì)象包括僅輸注RTP的患者161 人，輸注CSP 和RTP 的患者94 人和僅輸注CSP的患者1 人，CSP 的保存期長達(dá)14 d；研究結(jié)果顯示，經(jīng)過對(duì)患者的損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整后，輸注CSP 或RTP 患者的血栓栓塞事件、敗血癥或死亡發(fā)生率的差異沒有顯著性。

2.4 CSP 補(bǔ)充研究需求 2019 年11 月的BPAC 會(huì)議認(rèn)識(shí)到，關(guān)于在有傳統(tǒng)血小板可選用的情況下使用CSP 的適應(yīng)證的問題，仍需要更多數(shù)據(jù)支持。 對(duì)于CSP 的預(yù)防性輸注(預(yù)防出血)，F(xiàn)DA 尚未見有良好設(shè)計(jì)的臨床研究數(shù)據(jù)的支持。在BPAC 會(huì)上，對(duì)已發(fā)表的關(guān)于心臟手術(shù)患者輸注CSP 或RTP 臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方案進(jìn)行了討論，該項(xiàng)研究的進(jìn)展情況將在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站披露。 關(guān)于使用不同程序和醫(yī)療器械[例如從全血制備或使用病原體減少(病毒滅活)]制備CSP 的其他研究，將提供補(bǔ)充信息。 FDA 鼓勵(lì)計(jì)劃開展用于CSP 審批研究的申報(bào)和研究人員與FDA 聯(lián)系和討論適用的監(jiān)管路徑。

FDA 預(yù)期，按照《指引》提供的替代程序和推薦生產(chǎn)的CSP 在臨床上應(yīng)用后，將產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，為使用相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)的CSP 的保存條件和保存期監(jiān)管決策提供進(jìn)一步的信息。 采用國際輸血協(xié)會(huì)(ISBT)格式對(duì)CSP 實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化貼簽，將有利于將來監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)[如FDA 生物制品評(píng)審和研究中心(the Center for Biologics Evaluation and Research， CBER) 生物制品有效性和安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃項(xiàng)目]采集數(shù)據(jù)。

FDA 將持續(xù)評(píng)估有關(guān)CSP 使用的可用數(shù)據(jù)，以確定《指引》所提供替代程序和推薦是否需要變更。2.5 監(jiān)管意見2.5.1 關(guān)于CSP 的保存期 21CFR640.120(b)規(guī)定，如果CBER 主任認(rèn)為，為了保障公眾健康需求，確保某個(gè)或多個(gè)地方的血液、血液成分或血液制品的可及性，應(yīng)對(duì)血液、血液成分或血液制品的緊急輸注需求，或提供適宜的獻(xiàn)血者篩查和檢測(cè)，有必要針對(duì)21CFR 第600～680 部分關(guān)于血液、血液成分或血液制品的規(guī)定提供特批，CBER 主任有權(quán)發(fā)布例外或替代通告。

為在沒有傳統(tǒng)血小板可供使用及或其使用不切實(shí)際的情況下，保障有血小板可用于治療活動(dòng)性出血，解決血小板緊急輸注需求，有必要針對(duì)21CFR640.120(b)的相關(guān)規(guī)定提供特批。 因此，《指引》按照21CFR640.120(b)的要求發(fā)布了以下規(guī)定的例外或替代通告:1)21CFR610.53(b)規(guī)定，在20～24℃以外的溫度下保存的血小板的保存期，遵守經(jīng)FDA 批準(zhǔn)或許可用于該用途的血液采集、制備和保存系統(tǒng)的使用說明書的具體規(guī)定；2)21CFR606.65(e)規(guī)定，血液和血液成分采集、制備、相容性檢測(cè)、保存和分發(fā)所使用的物料和試劑，其使用方式必須與生產(chǎn)方提供的使用說明保持一致。 該項(xiàng)規(guī)定明確要求血液機(jī)構(gòu)必須遵守器械生產(chǎn)方提供的血液采集、制備和保存系統(tǒng)使用說明。

FDA 目前已批的血液采集、制備和保存系統(tǒng)不適用于20～24℃以外的溫度保存血小板。 因此有必要針對(duì)CSP 生產(chǎn)所涉及的這部分規(guī)定提供例外或替代程序。

2.5.2 關(guān)于CSP 的質(zhì)量監(jiān)測(cè) 涉及血小板生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)測(cè)的具體規(guī)定有:1)21CFR640.25(b)(1)關(guān)于血小板保存期末的血小板計(jì)數(shù)；2)21CFR640.25(b)(3)關(guān)于血小板保存期末的實(shí)際血漿容積測(cè)定。 血液機(jī)構(gòu)在采集血小板時(shí)已常規(guī)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)和血小板血漿容積以確定血小板采集量。 CSP在保存期間會(huì)形成聚集物，因此CSP 保存期末的血小板計(jì)數(shù)和血漿容積可能無法提供有意義的信息。 FDA 預(yù)測(cè)，這2 項(xiàng)檢測(cè)要求將限制CSP 的可及性。 因此，為確保血小板可及性，有必要對(duì)這2 項(xiàng)要求規(guī)定適當(dāng)例外或替代程序。

3 關(guān)于例外或替代要求的通告

為了應(yīng)對(duì)美國的血小板緊急輸注需求，根據(jù)21CFR640.120(b)的規(guī)定，CBER 主任發(fā)布以下例外和替代要求。

3.1 針對(duì)21CFR610.53(b)和21CFR606.65(e)規(guī)定的相應(yīng)替代程序 在活動(dòng)性出血治療沒有傳統(tǒng)血小板可供使用及或其使用不切實(shí)際的情況下，允許采用1～6℃保存的單采血小板，其保存期為自采集之日起最長14 d。

3.2 針對(duì)21CFR640.25(b)(1)和21CFR640.25(b)(3)規(guī)定的例外 對(duì)于用于沒有傳統(tǒng)血小板可供使用及或其使用不切實(shí)際的情況下的活動(dòng)性出血治療，在1 ～6℃保存，保存期為自采集之日起最長14 d 的單采血小板的生產(chǎn)，免做血小板計(jì)數(shù)和實(shí)際血漿容量檢測(cè)。

3.3 關(guān)于例外和替代程序的審批申請(qǐng) 血液機(jī)構(gòu)可采用上述例外和替代程序，無需按照21CFR640.120(a)要求向FDA提交審批申請(qǐng)。 持有執(zhí)業(yè)許可證的血液機(jī)構(gòu)(所生產(chǎn)血液向血液機(jī)構(gòu)所在州以外的其他州供應(yīng))必須按照21CFR601.12的規(guī)定報(bào)告其批準(zhǔn)申請(qǐng)的變更。

4 關(guān)于CSP 生產(chǎn)的推薦和意見

制備CSP 的血液機(jī)構(gòu)必須遵守采用自動(dòng)化方法采集血小板適用的所有要求，除外情形為《指引》所述及21CFR640.120(b)規(guī)定的替代程序和例外。 提請(qǐng)注意的是，單采血小板采集和進(jìn)一步加工(如白細(xì)胞減少或病原體減少)必須與器械生產(chǎn)方的使用說明[21CFR606.65(e)]保持一致，但其中有關(guān)血小板保存溫度和保存期的說明除外。

4.1 單采CSP 的生產(chǎn)和保存

4.1.1 懸浮液的選擇 血液機(jī)構(gòu)制備CSP，宜使用100%血漿或FDA 批準(zhǔn)的PAS 懸浮單采血小板。

4.1.2 保存和運(yùn)輸溫度 1)血液機(jī)構(gòu)制備CSP，必須在采集結(jié)束后4 h 內(nèi)將未采用FDA 批準(zhǔn)的病原體減少器械處理的CSP 放置在1 ～6℃保存，確保細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)得到充分控制[21CFR606.145(a)]。 2)血液機(jī)構(gòu)宜在完成病原體減少處理后4 h 以內(nèi)將單采CSP 放置在1 ～6℃保存。 3)血液機(jī)構(gòu)必須將CSP 放置在1～6℃連續(xù)保存[21CFR640.24(d)(2)]。4)在運(yùn)輸過程中，必須將CSP 保持在1 ～10℃[21CFR600.15(a)]，不宜將已放置在室溫的CSP 重新放入血液冷藏庫存或?qū)SP 標(biāo)識(shí)更改為RTP。 4)對(duì)于在1～6℃連續(xù)保存、保存期為14 d 的CSP，血液機(jī)構(gòu)可自行選擇振蕩與否[21CFR640.25(a)]。

4.2 血小板細(xì)菌污染的控制

4.2.1 細(xì)菌污染控制措施的選用 《指引》中所述的單采血小板冷藏是確保對(duì)細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施控制的適宜和適當(dāng)?shù)姆椒╗21CFR606.145(a)]。 然而，血液機(jī)構(gòu)可考慮實(shí)施FDA《關(guān)于為提高輸注血小板的安全性和可及性血液采集和輸血服務(wù)機(jī)構(gòu)的細(xì)菌風(fēng)險(xiǎn)控制策略指引》所推薦的附加措施。

4.2.2 細(xì)菌污染血液成分的處置 如果確定血小板受到細(xì)菌污染，血液機(jī)構(gòu)不得放行CSP 以及同一采集程序制備的任何一種其他血液成分[21CFR606.145(b)和(c)]，用于臨床輸注。

4.3 過程驗(yàn)證 血液機(jī)構(gòu)必須對(duì)CSP 制備過程實(shí)施驗(yàn)證，確保具體制備過程能持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量特性的CSP(21CFR211.100)。 《指引》推薦血液機(jī)構(gòu)采用二項(xiàng)分布統(tǒng)計(jì)抽樣方案驗(yàn)證CSP 生產(chǎn)過程:以95%置信限表示，1 ～6℃保存血小板在保存期末(保存期為14 d)，pH≥6.2 的比例＞75%。 血液機(jī)構(gòu)宜對(duì)每個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)連續(xù)生產(chǎn)的血小板在CSP 保存期末實(shí)施檢測(cè)。 與該推薦保持一致的檢測(cè)方法及其判斷規(guī)則包括:1)檢測(cè)11 袋血小板，均符合要求；或2)檢測(cè)18 袋血小板，允許1 袋不符合要求；或3)檢測(cè)24 袋血小板，允許2 袋不符合要求。 需提請(qǐng)注意的是，血液機(jī)構(gòu)可對(duì)所有已批采集類型(例如單、雙、三份)和采集設(shè)備生產(chǎn)的血小板實(shí)施綜合驗(yàn)證，無需分別驗(yàn)證。

4.4 質(zhì)量監(jiān)測(cè) 血液機(jī)構(gòu)必須按照本機(jī)構(gòu)書面程序規(guī)定的每月質(zhì)量監(jiān)測(cè)方案實(shí)施CSP pH 監(jiān)測(cè)[21CFR640.25(b)(2)、21CFR211.160(b)和21CFR211.165(c)]。 每月質(zhì)量監(jiān)測(cè)方案中的CSP 檢測(cè)數(shù)宜與CSP 在血小板庫存總量中的比例相匹配。 例如，如果血小板庫存總量的20%是CSP，那么在每月血小板質(zhì)量監(jiān)測(cè)方案中，CSP 抽樣占比宜為20%。

4.5 血袋標(biāo)簽 血液機(jī)構(gòu)必須遵守21CFR606.121 的要求對(duì)CSP 實(shí)施標(biāo)識(shí)。 《指引》推薦使用統(tǒng)一的CSP 血袋標(biāo)簽，尤其推薦使用美國血液行業(yè)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)《統(tǒng)一采用國際輸血協(xié)會(huì)(ISBT)128 碼標(biāo)識(shí)血液和血液成分》。

4.6 血液使用說明書 血液機(jī)構(gòu)必須在血液使用說明書中提供有關(guān)CSP 使用的適當(dāng)說明(21CFR606.122)。 《指引》推薦包括以下說明和信息:“1)CSP 用于沒有傳統(tǒng)血小板可供使用及或其使用不切實(shí)際時(shí)的活動(dòng)性出血治療；2)CSP 必須連續(xù)在1～6℃保存，以控制細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)，最長保存期為14 d；3)輸血服務(wù)機(jī)構(gòu)宜制定輸血前目視檢查程序，對(duì)每袋CSP實(shí)施目視檢查，觀察是否存在目視可見的聚集物”。

5 生產(chǎn)和貼簽變更實(shí)施情況的報(bào)告

5.1 不同類別血液機(jī)構(gòu)的報(bào)告要求 1)已批生產(chǎn)血液成分的血液機(jī)構(gòu)，必須按照21CFR601.12 的規(guī)定報(bào)告對(duì)已獲批準(zhǔn)的生物制品審批申請(qǐng)的變更。 2)已批生產(chǎn)單采血小板或全血制備血小板的血液機(jī)構(gòu)，CSP 制備可能關(guān)系到血小板的安全性或有效性，因此可能對(duì)血小板的特征、劑量、質(zhì)量、純度或療效產(chǎn)生中等程度的不良影響。 所以，血液機(jī)構(gòu)必須按照21CFR601.12(c)的規(guī)定，向FDA 提交30 d 默認(rèn)變更申請(qǐng)(CBE30 表)，報(bào)告對(duì)已批申請(qǐng)實(shí)施這一變更。 3)未持有執(zhí)業(yè)許可證的血液機(jī)構(gòu)(所生產(chǎn)血液只供應(yīng)血液機(jī)構(gòu)所在州)不需要向FDA 報(bào)告這一變更。

5.2 報(bào)告內(nèi)容 《指引》推薦血液機(jī)構(gòu)在提交的CBE30 表中包括:1)FDA 人用新藥或簡化新藥或生物制品上市申請(qǐng)表(FDA 356h)；2)有關(guān)補(bǔ)充內(nèi)容和CSP 生產(chǎn)過程說明的附函；3)實(shí)施CSP 生產(chǎn)，包括實(shí)施質(zhì)量監(jiān)測(cè)和1～6℃保存的機(jī)構(gòu)的地址和注冊(cè)號(hào)；4)CSP 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，適用于新制定的規(guī)程或?qū)σ雅?guī)程實(shí)施變更；5)對(duì)每個(gè)CSP 生產(chǎn)機(jī)構(gòu)實(shí)施驗(yàn)證研究的結(jié)果摘要，表明在全長保存期內(nèi)，保持CSP pH 值≥6.2；6)血袋標(biāo)簽；7)修訂后的血液使用說明書。

6 《指引》引用的參考文獻(xiàn)(略)

7 啟示

美國FDA 以保障公眾健康和血液安全為基本原則，采用以風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步為核心的科學(xué)監(jiān)管方法，將血液列入血液制品范圍，實(shí)施嚴(yán)格管理，構(gòu)建了嚴(yán)格、系統(tǒng)、全面、科學(xué)、精細(xì)的血液的監(jiān)管體系，制定了與藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)难褐破焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[2]。 FDA 在確保血液安全風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，綜合考慮患者和公眾需求、血液資源的稀缺性和珍貴性以及血液生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)意外的工作實(shí)際，制定了血液法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的例外和替代程序的審批制度[3、4]，為血液管理法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)留有適時(shí)變動(dòng)的余地。 本文介紹的CSP 生產(chǎn)程序的例外和替代程序就是響應(yīng)公眾健康和患者需求的1 個(gè)典型例子。 在FDA 特批的例外和替代程序匯總文件中，有相當(dāng)一部分替代程序是針對(duì)血液實(shí)際工作出現(xiàn)偏差的補(bǔ)救措施，其中又以血液保存和運(yùn)輸溫度出現(xiàn)偏差時(shí)的補(bǔ)救措施居多[5]。 再舉2 個(gè)實(shí)例如下。

實(shí)例1:關(guān)于獻(xiàn)血記錄遺失的補(bǔ)救措施。 21 CFR 606.160(b)規(guī)定了獻(xiàn)血記錄內(nèi)容的詳細(xì)要求[6]，F(xiàn)DA 針對(duì)該條要求規(guī)定了相應(yīng)的替代程序:“同時(shí)符合以下2 項(xiàng)條件時(shí)，準(zhǔn)予發(fā)放從在獻(xiàn)血后遺失獻(xiàn)血記錄的獻(xiàn)血者采集的血液和血液成分:1)獻(xiàn)血者健康征詢和健康檢查已經(jīng)完成，獻(xiàn)血記錄已經(jīng)過評(píng)估，且已在獻(xiàn)血前確定獻(xiàn)血者及其相關(guān)獻(xiàn)血記錄符合獻(xiàn)血要求；2)獻(xiàn)血者在獻(xiàn)血后重新接受了健康征詢，且保存了征詢記錄”[5]。

實(shí)例2:關(guān)于血液運(yùn)輸溫度偏離要求的補(bǔ)救措施。 21 CFR 600.15(a)規(guī)定了血小板運(yùn)輸溫度要求:如果血小板標(biāo)簽說明保存溫度為20 ～24℃，采用所有合理的方法，使其在運(yùn)輸過程的保存溫度盡可能接近20 ～24℃[7]。 FDA 針對(duì)該條要求規(guī)定了相應(yīng)的替代程序:“同時(shí)符合以下3 項(xiàng)條件時(shí)，允許發(fā)放運(yùn)輸溫度＜20℃的單采血小板:1)在收到和發(fā)放給輸血服務(wù)機(jī)構(gòu)之前已對(duì)血小板進(jìn)行了檢查；2)已將血小板運(yùn)輸出現(xiàn)的溫度偏移告知輸血服務(wù)機(jī)構(gòu)；3)血站將對(duì)該事件所涉血小板的相關(guān)不良事件報(bào)告實(shí)施監(jiān)測(cè)”[5]。

各類(創(chuàng)傷、分娩、手術(shù)等)大出血病情危急，惡化迅速，患者死亡率很高。 研究顯示，每延遲輸血1 min，大出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2%[8]甚或5%[9]。 因此，盡早輸血，尤其是盡早輸注與患者丟失的血液相接近的多種血液成分是成功救治的關(guān)鍵。 大出血患者緊急輸血的血液供應(yīng)保障一直是醫(yī)學(xué)界的科學(xué)和管理創(chuàng)新研究的熱點(diǎn)。 為了響應(yīng)大出血患者的血液成分緊急輸注需求，在具有研究證據(jù)支持和風(fēng)險(xiǎn)可控的基礎(chǔ)上，美國實(shí)施了針對(duì)性改進(jìn)措施。 1)針對(duì)傳統(tǒng)血小板保存時(shí)間的問題，批準(zhǔn)生產(chǎn)和使用CSP。 CSP 的批準(zhǔn)經(jīng)歷了一個(gè)逐步放開的過程。 2019 年FDA 最先批準(zhǔn)了軍隊(duì)血液計(jì)劃(The Armed Services Blood Program)提交了CSP(冷藏保存14 d)的申請(qǐng)。 緊接著，F(xiàn)DA 血液制品咨詢委員會(huì)于2019年11 月召開了第121 次會(huì)議，對(duì)冷藏血小板的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用進(jìn)行專題聽證和論證[10]。 AABB、美國血液中心和美國紅十字會(huì)聯(lián)合發(fā)表聲明，支持FDA 血液制品咨詢委員會(huì)對(duì)冷藏血小板臨床應(yīng)用的科學(xué)考慮[11]。 2023 年6 月FDA 發(fā)布的《指引》推薦血液機(jī)構(gòu)提交關(guān)于生產(chǎn)CSP 的30 d 默示變更申請(qǐng)表，將原來的個(gè)別審批修改為備案，即在血液機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng)30 d 后變更自動(dòng)生效。 這意味供活動(dòng)性出血患者輸注的CSP 的生產(chǎn)和使用已全面放開。 2)針對(duì)新鮮冰凍血漿融化所需時(shí)間較長的問題，一是批準(zhǔn)了融化血漿(新鮮冰凍血漿融化保存24 h 后轉(zhuǎn)成融化血漿)，在1 ～6℃保存，保存期為4 d[12]；二是批準(zhǔn)了液體血漿，從全血分離后在1 ～6℃保存，其保存期之前的規(guī)定為全血保存期滿后5 d，2023 年FDA 批準(zhǔn)的替代程序?qū)⒖鼓齽镃DP 或CP2D 的液體血漿的保存期延長至42 d[5]；3)針對(duì)紅細(xì)胞、血漿、血小板3 種血液成分需要不同的保存和運(yùn)輸條件而增加后勤保障困難以及需要血型配合問題，可采用“全能”和“通用”血液——低效價(jià)O 型全血加以解決[12]。 這些綜合措施，基本上已經(jīng)為解決大量輸血患者的緊急用血需求竭盡所能。

在我國目前的血液管理制度體系中，沒有類似于美國FDA 關(guān)于血液制品生產(chǎn)的例外或替代等變更管理制度設(shè)計(jì)，并且法規(guī)、規(guī)范性文件或《標(biāo)準(zhǔn)》的修訂周期較長。 可喜的是，在滿足大量出血患者緊急輸血需求的血液供應(yīng)保障方面已有新的起步。 日前發(fā)布的衛(wèi)生健康行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《血液儲(chǔ)存標(biāo)準(zhǔn)》，增加了新鮮冰凍血漿“在應(yīng)對(duì)緊急大量輸血的情況下，解凍后2～6℃最多儲(chǔ)存5 d，且不超過原保存期，不得反復(fù)凍融”的要求[13]。 衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)制定項(xiàng)目《嚴(yán)重出血患者患者血液管理》也在送審過程中。 我國目前供應(yīng)和使用血小板的僅有RTP，難以滿足血小板緊急輸注的臨床需求。 因此，將適用大出血患者(尤其是在突發(fā)事件、偏遠(yuǎn)或基層等血液供應(yīng)保障受限的情形)應(yīng)急輸注血小板(如冷藏血小板、冰凍血小板)納入衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)的呼聲(尤其是基層血站)一直以來都很高。 近期我國學(xué)者發(fā)布的1 項(xiàng)“4℃冷藏保存血小板臨床應(yīng)用研究”項(xiàng)目結(jié)果顯示，4℃冷藏保存血小板的治療效果與使用常規(guī)22℃保存血小板無明顯差異[14]。 CSP 制備和臨床應(yīng)用的條件和時(shí)機(jī)已基本具備，建議國家衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)血液標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)組織專家開展CSP 制備和臨床應(yīng)用的論證和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)修訂工作。 可以預(yù)期，我國今后將會(huì)逐步提高滿足大量出血患者緊急輸血需求的血液供應(yīng)保障水平。 本文所介紹的FDA 批準(zhǔn)CSP 生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的實(shí)踐及其所秉持的理念和原則，對(duì)于我國今后的血液管理的制度和標(biāo)準(zhǔn)制修訂，尤其是推進(jìn)緊急輸血所需血液成分相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作頗具參考和借鑒價(jià)值。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。