景婧　肖小河

人物檔案

景婧：醫(yī)學(xué)博士，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部副主任醫(yī)師。

主要研究方向：中西醫(yī)診治肝炎、肝硬化及肝癌的科學(xué)研究和轉(zhuǎn)化研究，尤其是在藥物性肝損傷（包括中草藥相關(guān)肝損傷）方面有較深入研究。

現(xiàn)兼任中國醫(yī)藥教育協(xié)會中醫(yī)藥教育促進工作委員會委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥毒理學(xué)與安全性研究分會青年委員、世界中聯(lián)中藥上市后再評價專業(yè)委員會理事等職務(wù)。

主持國家自然科學(xué)基金1項，參與科技部重大專項、省部級、軍隊課題6項；獲軟件著作權(quán)1項，發(fā)表科技論文60余篇，其中SCI論文12篇，參編著作2部，參與起草行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)指南及專家共識，共3項。

中草藥相關(guān)肝損傷是指由中草藥相關(guān)因素引起的肝損傷，所涉及的藥物包括中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑。目前中草藥相關(guān)肝損傷的安全風(fēng)險防控仍面臨著多重挑戰(zhàn)。其主要原因有以下幾點：中草藥種類繁多、成分復(fù)雜；多數(shù)中草藥作用和緩，發(fā)生肝損傷的潛伏期較長，風(fēng)險較為隱匿；臨床用藥情況復(fù)雜，聯(lián)合用藥普遍，有超劑量、超療程等不合理用藥現(xiàn)象，很難辨清藥物與肝損傷的因果關(guān)系；存在混偽劣品、外來污染物等藥物質(zhì)量相關(guān)的安全性風(fēng)險。

何首烏是臨床上常用的補益類中藥，近20年來何首烏相關(guān)制劑導(dǎo)致的肝損傷事件在國內(nèi)外頻繁報道。

1.被神化了的何首烏

何首烏氣微溫，味苦、甘、澀，具有補益精血、截瘧、解毒、潤腸通便等功效。古代文獻對何首烏“烏須發(fā)、悅顏色、種嗣延年”之功多有論述，何首烏已成為被大眾津津樂道的“神藥”。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技不斷進步，中醫(yī)藥研究不斷發(fā)展，但仍有何首烏抗衰老、烏發(fā)等神奇功效被盲目推崇和夸大宣傳的現(xiàn)象?，F(xiàn)代藥理研究提示何首烏具有抗衰老、增強免疫力、降血脂、抗菌等作用，但針對古籍記載何首烏的烏黑發(fā)、助生育等功效，學(xué)術(shù)界一直存疑，且缺乏確切的藥理和臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2.何首烏確可致肝損傷，但臨床罕見

伴隨何首烏在醫(yī)療保健中的廣泛應(yīng)用，以其肝損傷為代表的重要安全性問題和事件頻發(fā)，覆蓋了生何首烏、制何首烏、含何首烏的中藥制劑及保健食品等。在我國，藥監(jiān)部門多次就可能的肝毒性問題對含何首烏的藥品或其相關(guān)制劑進行警示和通告。美國國立醫(yī)學(xué)圖書館發(fā)布的LiverTox肝毒性藥物數(shù)據(jù)庫也特別開設(shè)了何首烏肝損傷專欄，對其進行警示報道及記錄。

由于缺少特異性檢測方法和指標(biāo)，診斷藥源性肝損傷多以主觀經(jīng)驗排除法為主，容易發(fā)生疾病的誤診和誤判。那何首烏真的會導(dǎo)致肝損傷嗎？解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原第302醫(yī)院）肖小河教授團隊在既有排除性診斷評分法的基礎(chǔ)上，融合生藥學(xué)溯源鑒定、藥物痕跡分析和生物標(biāo)志物檢測等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，首創(chuàng)藥源性肝損傷因果關(guān)系評價“整合證據(jù)鏈”（iEC）法，創(chuàng)建了中藥致肝損傷“疑似診斷、臨床診斷、確定診斷”三級診斷及其標(biāo)準(zhǔn)。該方法不僅成功降低了中藥肝損傷的誤診率和漏診率，還能辨清中藥與肝損傷的因果關(guān)系。

通過采用iEC法，該團隊回顧性地分析了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、原解放軍第三〇二醫(yī)院藥物性肝損傷病例，系統(tǒng)排除其他原因的肝病，排除聯(lián)合應(yīng)用具有肝毒性西藥，排除偽品、重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素污染等因素，結(jié)合生藥學(xué)鑒定，最終科學(xué)地證實了何首烏確可引起肝損傷。

3.何首烏肝損傷為特異質(zhì)型，主要與機體因素有關(guān)

中藥致肝損傷不僅限于少數(shù)中草藥（如：土三七）所固有的肝毒性，更多見與免疫、代謝、遺傳等人體自身相關(guān)的特異質(zhì)肝損傷。肖小河教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，何首烏致肝損傷無特異性的實驗室指標(biāo)與病理表現(xiàn)，其發(fā)生、進展不依賴藥物劑量、用藥療程等因素，具有偶發(fā)、隱匿及個體差異大等特異質(zhì)肝損傷特征，主要與患者本身的免疫、代謝、體質(zhì)及遺傳等機體因素有關(guān)。

該團隊研究表明，人類白細胞抗原HLA-B*35：01及某些免疫代謝標(biāo)志物（MCP-1、VEGF、TNF-α等）是何首烏致肝損傷易感人群的獨立風(fēng)險因素，對何首烏誘導(dǎo)肝毒性有著重要影響。并科學(xué)地破解了何首烏致肝損傷之謎，也清晰地表明并非何首烏不安全，而是僅對極少數(shù)特定人群有肝損傷風(fēng)險。該團隊研究進一步明確了何首烏免疫特異質(zhì)肝損傷的生物機制。

4.臨床合理使用，何首烏肝損傷可防可控

何首烏肝損傷固然存在，但可結(jié)合其疾病特點、發(fā)病機理等，來臨床合理用藥。對此，肖小河教授團隊提出了中藥安全性風(fēng)險“人—藥—用”三維防控技術(shù)體系，主要采取易感人群辨識、易感物質(zhì)控制和臨床精準(zhǔn)用藥為綜合防控手段，以指導(dǎo)中藥安全使用，減少甚或避免何首烏肝損傷的風(fēng)險。

總結(jié)歸納出如下幾點，以供臨床醫(yī)生和消費者參考：

（1）加強何首烏在內(nèi)的中藥安全性知識宣教，不要自行購買和使用何首烏及其相關(guān)制劑，而應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用。

（2）伴有免疫紊亂或有自身免疫性疾?。ㄈ纾褐缧悦摪l(fā)、白發(fā)、濕疹、銀屑病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）的患者使用何首烏，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，警惕肝損傷風(fēng)險。

（3）針對但不限于上述疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內(nèi)蘊者，建議慎用何首烏；如確有使用必要，建議在醫(yī)生辨證指導(dǎo)下，加用養(yǎng)陰清熱或清熱利濕類中藥，以降低其肝損傷發(fā)生風(fēng)險。

（4）針對但不限于上述疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內(nèi)蘊者，且攜帶易感基因（人類白細胞抗原HLA- B*35：01）和（或）伴隨其他相關(guān)生物標(biāo)志物異常表達者，建議避免使用何首烏。

（5）建議不要將生、制首烏混淆使用，不要同時服用含有何首烏的不同制劑或中藥湯劑，避免何首烏與其他可能導(dǎo)致肝損傷的藥物聯(lián)合使用；對于極少數(shù)的易感人群，何首烏使用劑量越大、療程越長，肝損傷風(fēng)險也越大。

（6）伴有基礎(chǔ)肝病者應(yīng)避免使用何首烏及其相關(guān)制劑（包括保健品）；

（7）患者在服用何首烏及其相關(guān)制劑（包括保健品）過程中，如發(fā)現(xiàn)乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等癥狀，或肝生化指標(biāo)異常等可疑不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

（8）警惕何首烏及其制劑本身藥物質(zhì)量（如：炮制不當(dāng)、外來有害物質(zhì)污染、貯運過程霉變等）所帶來的安全性風(fēng)險。

中藥安全性問題是可防可控的，總體形勢是穩(wěn)定向好的，但也確實存在一些不容忽視的問題和現(xiàn)象。我們不僅要與時俱進地看待中藥安全性形勢和問題，同時也要與時俱進地提高中藥安全性水平。面對中藥安全性問題，無論是專業(yè)人士還是普通消費者，都應(yīng)有科學(xué)和理性的認(rèn)識，既不要夸大，但也不容忽視。