孫茜 劉桂波 馮文靜 宋潔 代黎明 孔越 徐音飛 曹彩霞

［摘要］ 目的 研究鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑達(dá)格列凈對(duì)老年早期糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）患者腎功能及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的影響。方法 選取2019年9月1日—2021年8月1日就診于我院的老年2型糖尿?。═2DM）患者97例，根據(jù)尿微量白蛋白與肌酐比值（UACR）分為UACR正常組和早期DKD組，進(jìn)一步采用隨機(jī)數(shù)字表法劃分決定上述兩組中每例患者是否使用達(dá)格列凈治療，并將患者分為UACR正常達(dá)格列凈組（A組）、UACR正常對(duì)照組（B組）、早期DKD達(dá)格列凈組（C組）和早期DKD對(duì)照組（D組），比較4組患者治療前及治療1年后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的差值。結(jié)果 治療1年后，A組患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、UACR、立位醛固酮與立位腎素比值（ARR）及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=2.098～7.122，P＜0.05），B組患者的UACR、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=－4.094～4.833，P＜0.05），A組患者的收縮壓、UACR、eGFR以及空腹胰島素、立位腎素水平治療前后差值較B組差異顯著（t=－3.364～7.203，P＜0.05）。C組患者的BMI、收縮壓、UACR及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=2.168～6.421，P＜0.05），D組患者的UACR、eGFR及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=－3.422～4.951，P＜0.05），C組患者的BMI、UACR、eGFR以及立位腎素水平治療前后差值較D組差異顯著（t=－4.178～6.023，P＜0.05）。A組患者舒張壓、UACR、ARR及空腹胰島素水平治療前后差值較C組差異顯著（t=－5.297～3.217，P＜0.05）。結(jié)論 SGLT2抑制劑達(dá)格列凈可以降低老年T2DM患者的收縮壓、UACR，改善腎功能，對(duì)合并早期DKD患者的RAAS無(wú)影響。

［關(guān)鍵詞］ 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；糖尿病腎?。荒I素-血管緊張素系統(tǒng)；白蛋白尿；腎小球?yàn)V過(guò)率

［中圖分類號(hào)］ R587.24? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the effect of the sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitor dapagliflozin on renal function and renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） in elderly patients with early diabetic kidney disease （DKD）. Methods A total of 97 elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） who attended our hospital from September 1， 2019 to August 1， 2021 were enrolled， and according to urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR）， they were divided into normal UACR group and early DKD group. A random number table was further used to determine whether each patient in the above two groups was treated with dapagliflozin. Finally， all patients were divided into normal-UACR dapagliflozin group （group A）， normal-UACR control group （group B）， early-DKD dapagliflozin group （group C）， and early-DKD control group （group D）， and these four groups were compared in terms of the changes in related clinical indices at 1 year after treatment.? Results After 1 year of treatment， group A had significant changes in body mass index （BMI）， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， UACR， annualized relapse rate （ARR）， fasting blood glucose， and fasting insulin （t=2.098-7.122，P<0.05）， while group B had significant changes in UACR， estimated glomerular filtration rate （eGFR）， fasting blood glucose， and fasting insulin （t=-4.094-4.833，P<0.05）， and compared with group B， group A had significantly greater changes in systolic blood pressure， UACR， eGFR， fashing insulin， and renin level in the standing position after treatment （t=-3.364-7.203，P<0.05）. After treatment， group C had significant changes in BMI， systolic blood pressure， UACR， fasting blood glucose， and fasting insulin （t=2.168-6.421，P<0.05）， while group D had significant changes in UACR， eGFR， fasting blood glucose， and fasting insulin （t=-3.422-4.951，P<0.05）， and compared with group D， group C had significantly greater changes in BMI， UACR， eGFR， and renin level in the standing position after treatment （t=-4.178-6.023，P<0.05）. Compared with group C， group A had significantly greater changes in diastolic blood pressure， UACR， ARR， and fasting insulin after treatment （t=-5.297-3.217，P<0.05）.? Conclusion The SGLT2 inhibitor dapagliflozin can reduce systolic blood pressure and UACR and improve renal function in elderly patients with T2DM. But The SGLI2 inhibitor dapagliflozin has no effect on RAAS in T2DM patients with early DKD.

［KEY WORDS］ Sodium-glucose transporter 2 inhibitors; Diabetic nephropathies; Renin-angiotensin system; Albuminuria; Glomerular filtration rate

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）的慢性并發(fā)癥之一，約有50%的患者可進(jìn)展至終末期腎臟?。╡nd stadge renal disease， ESRD）[1]，因此盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)DKD的發(fā)展至關(guān)重要。目前認(rèn)為，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，延緩DKD進(jìn)展并保護(hù)腎功能，但使用ACEI及ARB的DM患者腎臟和心血管不良后果風(fēng)險(xiǎn)仍高于相同年齡及性別的非糖尿病患者[2-3]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑是新發(fā)現(xiàn)的具有降血糖及保護(hù)患者腎功能的藥物，但在老年患者腎功能及RAAS中作用的研究較少。臨床常用的SGLT2抑制劑包括恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等，其中以達(dá)格列凈的應(yīng)用最為廣泛。本研究擬探究達(dá)格列凈對(duì)老年T2DM患者腎功能及其RAAS的影響，為SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性對(duì)照研究，首先選取2019年9月1日—2021年8月1日就診我院的年齡≥65歲的老年T2DM患者97例，其中男48例，女49例；平均年齡（72.76±5.48）歲；根據(jù)尿微量白蛋白與肌酐比值（UACR）是否小于30，將所有的患者分為UACR正常組和早期DKD組，進(jìn)一步采用隨機(jī)數(shù)字表法劃分決定上述兩組中每一例患者是否使用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈治療，最終所有患者分為UACR正常達(dá)格列凈組（A組）24例，UACR正常對(duì)照組23例（B組），早期DKD達(dá)格列凈組（C組）25例，早期DKD對(duì)照組（D組）25例。患者納入條件：①經(jīng)WHO指南[4]診斷為T2DM者；②年齡≥65歲者；③配合度好，無(wú)精神疾病者；④8周內(nèi)未使用激素及免疫抑制劑藥物者；⑤可保持非臥位（坐位、站立或行走）2 h，其后可靜坐5～15 min者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病者；②患有急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等并發(fā)癥，或已知的非DKD及嚴(yán)重心血管疾病者；③存在達(dá)格列凈禁治療忌證者；④當(dāng)前正在使用ACEI/ARB等抑制RAAS藥物者。四組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、血脂及服用各降糖藥物患者構(gòu)成比等各項(xiàng)基線資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

1.2 研究方法

對(duì)全部患者進(jìn)行糖尿病健康宣教，并基于血糖情況給予常規(guī)降糖治療。所有達(dá)格列凈組患者在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療（英國(guó)阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：JH2946），每日1次（10 mg）口服治療1年；所有對(duì)照組患者1年內(nèi)維持原有治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者治療前和治療第1年時(shí)的BMI、血壓、血糖相關(guān)指標(biāo)（空腹血糖、空腹胰島素）、腎功能[UACR、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）]及RAAS評(píng)價(jià)指標(biāo)[立位腎素、立位醛固酮、立位醛固酮與立位腎素比值（ARR）]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩兩比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)? 果

2.1 A、B組患者治療1年前后各指標(biāo)及兩組治療前后差值比較

治療1年后，A組患者的BMI、收縮壓、舒張壓、UACR、ARR及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=2.098～7.122，P＜0.05），B組患者的UACR、eGFR以及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=－4.094～4.833，P＜0.05）。A組患者的收縮壓、UACR、eGFR及空腹胰島素、立位腎素水平治療前后差值與B組差值存在差異顯著（t=－3.364～7.203，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 C、D組患者治療1年前后各指標(biāo)及兩組治療前后差值比較

治療1年后，C組患者的BMI、收縮壓、UACR及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=2.168～6.421，P＜0.05），D組患者的UACR、eGFR及空腹血糖、空腹胰島素水平較治療前差異顯著（t=－3.422～4.951，P＜0.05）。治療1年后，C組患者BMI、UACR、eGFR以及立位腎素水平治療前后差值與D組差異顯著（t=－4.178～6.023，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 A、C組患者治療1年后各指標(biāo)差值比較

A組患者的舒張壓、UACR、ARR及空腹胰島素水平治療前后差值與C組進(jìn)行比較，存在顯著差異（t=－5.297～3.217，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

3 討? 論

DKD是老年DM患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，可降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重DKD可致殘或?qū)е禄颊咚劳?，造成?yán)重的家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。早期診治老年DKD至關(guān)重要。

多項(xiàng)大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，SGLT2抑制劑對(duì)腎臟功能具有保護(hù)作用[3，6]。研究表明，SGLT2抑制劑使DM患者在治療期間UACR降低31%，并可延緩蛋白尿的發(fā)生發(fā)展[7-8]。但上述研究都未針對(duì)老年患者進(jìn)行分組，也未針對(duì)早期糖尿病腎病患者進(jìn)行分組。在一項(xiàng)針對(duì)老年DKD患者的回顧性研究中，經(jīng)過(guò)達(dá)格列凈治療1年后，患者UACR明顯降低[9]。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能降低合并早期DKD的老年T2DM患者的UACR。SGLT2抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能與以下作用機(jī)制有關(guān)系：①增加鈉離子運(yùn)輸至遠(yuǎn)曲小管的致密斑，促進(jìn)入球小動(dòng)脈收縮，降低腎血流量，改善腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)，恢復(fù)管球反饋機(jī)制，降低腎小球內(nèi)壓力，降低GFR，從而降低蛋白尿[10]；②改善腎臟缺氧狀態(tài)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少炎癥引起的腎纖維化發(fā)生[11]；③抑制腎臟中的鈉-氫交換蛋白，減少血管內(nèi)皮損傷和腎小球纖維化[12]。

研究表明，高血壓通過(guò)增加超濾以及升高腎小球內(nèi)壓等方式對(duì) DKD 患者腎功能造成損害[13]。另有研究顯示，SGLT2抑制劑治療12周可使T2DM患者收縮壓及舒張壓下降，SGLT2抑制劑的使用時(shí)間與血壓下降具有相關(guān)性[14]。本研究中，A組及C組收縮壓較治療前降低，但舒張壓無(wú)明顯變化，可能與老年T2DM患者外周小動(dòng)脈硬化等因素有關(guān)。肥胖會(huì)導(dǎo)致DM患者的慢性全身性炎癥，從而引起DKD[15]。本研究治療1年后，C組患者BMI降低，且BMI治療前后差值顯著大于D組。DM患者胰島素抵抗可導(dǎo)致RAAS激活，引起腎臟損害[16]。本研究中使用達(dá)格列凈1年后，A組的胰島素水平降低，且治療前后差值顯著高于B組，這都與達(dá)格列凈促進(jìn)尿糖排出有關(guān)，這種不依賴胰島素的排糖方式還能改善胰島功能[8]。

RAAS激活在DKD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可增加腎臟血管內(nèi)壓，誘導(dǎo)腎臟炎癥及細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、分化和凋亡過(guò)程[17]。有研究表明，使用SGLT2抑制劑后，短期內(nèi)腎臟中所有RAAS標(biāo)志物（如腎素、醛固酮等）均增加，這表明SGLT2抑制劑對(duì)腎內(nèi)RAAS有激活作用，但此時(shí)腎臟可以維持正常的eGFR，從而對(duì)腎功能起到保護(hù)作用[18]。另有研究表明，短期使用SGLT2抑制劑的T2DM患者可出現(xiàn)腎素水平升高，而醛固酮水平無(wú)明顯的變化[19]，這可能與短期應(yīng)用可降低細(xì)胞外液體積、排鈉效應(yīng)導(dǎo)致全身RASS的激活有關(guān)。但長(zhǎng)期使用SGLT2抑制劑，患者腎素及醛固酮水平則無(wú)明顯變化[20-21]。本研究中，應(yīng)用達(dá)格列凈1年后，各組患者立位腎素及醛固酮水平較用藥前均無(wú)明顯變化，分析原因可能與SGLT2抑制劑的利尿作用短暫[22]，或引起腎臟的生理適應(yīng)，故可維持體液平衡有關(guān)。SGLT2抑制劑的利尿作用不同于其他利尿劑，噻嗪類利尿劑和袢利尿劑都通過(guò)抑制鈉離子和氯離子的重吸收達(dá)到利尿的作用。這種減少血容量的利尿方式會(huì)刺激RAAS的激活。研究認(rèn)為，SGLT2抑制劑可以將水從間質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，以補(bǔ)償SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的低血容量狀況，減少血容量減少引起的RAAS刺激[23]。這種間質(zhì)體積的減少還可能減少炎癥、缺氧及缺血性損傷[24]。另外，SGLT2抑制劑還可能通過(guò)降低皮膚鈉含量的優(yōu)先排鈉方式減少RAAS的激活[25]。因此長(zhǎng)期使用SGLT2抑制劑后，患者排尿量逐漸恢復(fù)正常，由體液減少帶來(lái)的影響下降，可以達(dá)到血鈉和血容量較正常稍低，但對(duì)RAAS無(wú)顯著影響的狀態(tài)。

SAWAMURA等[16]認(rèn)為DM合并高血壓患者接受SGLT2抑制劑治療前后ARR無(wú)明顯的變化。GRIFFIN等[19]認(rèn)為T2DM患者使用SGLT2抑制劑能夠降低ARR，造成假陰性結(jié)果，影響原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷。這可能是由于SGLT2抑制劑的排鈉及排水作用引起腎素增加，導(dǎo)致ARR降低。本研究A組患者治療后ARR較治療前降低，而其他組患者ARR治療前后無(wú)明顯變化，不排除研究樣本量小，導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。若需更準(zhǔn)確的結(jié)論，仍需大樣本、多中心研究證實(shí)。

綜上所述，SGLT2抑制劑達(dá)格列凈可以降低老年T2DM患者的收縮壓、UACR，改善腎功能，且對(duì)合并早期DKD患者的RAAS無(wú)影響，可安全用于老年T2DM患者的臨床治療。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL26992）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：孫茜、馮文靜、宋潔、代黎明、孔越、徐音飛參與了研究設(shè)計(jì)；孫茜、劉桂波、曹彩霞參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強(qiáng)）