鄭嶸炅 魯曉擘

摘要：丁型肝炎是全球性的公共衛(wèi)生問題，HDV感染率在不同地區(qū)中的差異較大，基因型也各不相同，慢性HBV感染者重疊感染HDV可加速疾病進(jìn)展，但丁型肝炎在很大程度上并未被予以重視。新疆地區(qū)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)域，然而關(guān)于丁型肝炎的研究比較缺乏。本文討論HDV感染在新疆地區(qū)的流行概況，對新疆地區(qū)HDV感染率、不同民族之間的HDV分子流行病學(xué)研究以及周邊毗鄰國家HDV的感染現(xiàn)狀進(jìn)行簡要綜述，旨在為新疆地區(qū)開展HDV分子流行病學(xué)研究和疾病防控提供參考。

關(guān)鍵詞：丁型肝炎; 流行病學(xué); 新疆維吾爾自治區(qū)

基金項目：國家自然科學(xué)基金（82060115）

Epidemiological situation of hepatitis D? in Xinjiang， China

ZHENG Rongjiong， LU Xiaobo. （Center for Infectious Diseases-Hepatology， Xinjiang Clinical Medical Research Center for Infectious Diseases （Viral Hepatitis）， The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China）

Corresponding author：

LU Xiaobo， xjykdluxiaobo@126.com （ORCID：0000-0001-5532-7551）

Abstract：

Hepatitis D is a global public health issue， and the infection rate and genotype of HDV infection vary greatly across different regions. The overlapping infection of hepatitis D virus （HDV） in patients with chronic hepatitis B virus （HBV） infection can accelerate disease progression， but hepatitis D has not been taken seriously to a large extent. Xinjiang in China is an area with a high incidence rate of hepatitis B， but there is a lack of research on hepatitis D. This article discusses the prevalence of HDV infection in Xinjiang and briefly reviews the prevalence rate of HDV infection in Xinjiang， the molecular epidemiology of HDV among different ethnic groups， and the current status of HDV infection in neighboring countries， so as to provide a reference for the conduct of molecular epidemiological research on HDV and disease prevention and control in Xinjiang.

Key words：Hepatitis D; Epidemiology; Xinjiang

Research funding：National Natural Science Foundation of China （82060115）

HDV最初是由Mario Rizzetto及其同事于1977年發(fā)現(xiàn)［1］，是一種缺陷病毒，需要HBsAg才能復(fù)制。關(guān)于HDV的確切全球流行率一直存在爭議，并且在很大程度上不同區(qū)域感染率存在較大差異［2-3］。在過去的幾十年中，丁型肝炎在臨床診療中并未被重視，關(guān)于HDV的流行病學(xué)狀況，以及丁型肝炎的危害均缺少較大規(guī)模人群的研究數(shù)據(jù)。

我國HDV流行情況相關(guān)的報道結(jié)果并不一致。2019年的一項薈萃分析［4］結(jié)果顯示HBsAg陽性人群約5.6%同時感染HDV。另有一項研究［5］顯示我國HDV的血清流行率為 1%～2%。既往有關(guān)新疆地區(qū)HDV感染率的報道較少，并且報道結(jié)果不相一致。本文對新疆地區(qū)的HDV感染流行病學(xué)調(diào)查研究現(xiàn)狀作簡要綜述。

1 丁型肝炎在新疆地區(qū)的流行情況

目前關(guān)于新疆地區(qū)HDV感染率的研究結(jié)果并不一致。自20世紀(jì)80年代開始，部分學(xué)者的研究結(jié)果顯示新疆地區(qū)HDV感染率高于全國。1989年買凱等［6］對我國11個省、市和自治區(qū)1 027例HBsAg攜帶者進(jìn)行了HDV抗體的檢測，其中新疆地區(qū)納入的96例患者中抗-HDV陽性率為4.2%（4/96）；北京、上海、廣西、四川、黑龍江、福建、遼寧和河南的634例HBsAg攜帶者中未檢出抗-HDV；西藏和內(nèi)蒙古地區(qū)的抗-HDV陽性率分別為4.5%（10/219）、3.8%（3/78）。20世紀(jì)90年代詹美云課題組［7］開展了一項HDV流行病學(xué)研究，共納入了我國25個省、市和自治區(qū)的9 758例HBV感染者，包括乙型肝炎患者4 714例，HBsAg攜帶者5 044例，其中新疆地區(qū)納入169例患者。研究結(jié)果顯示，總體患者和攜帶者中HDV抗原（HDAg）陽性率分別為4.25%和3.0%，HDV抗體陽性率分別為1.46%和1.18%，HDV RNA陽性率分別為3.7%和2.2%；該研究納入的新疆地區(qū)HBV感染者中HDV抗體陽性率為8.9%，HDAg陽性率為4.5%，HDV RNA陽性率為1.4%，新疆地區(qū)的HDV抗體陽性率高于其他地區(qū)。Roggenbach等［8］對我國7個?。ㄟ|寧、山東、吉林、黑龍江、廣東、江蘇和湖北）、3個自治區(qū)（內(nèi)蒙古、新疆和西藏）和1個直轄市（上海）的3 065份HBsAg陽性血清樣本進(jìn)行了HDV-IgG檢測，結(jié)果顯示HDV-IgG陽性率為1.37%，所有HDV抗體陽性的樣本均來自內(nèi)蒙古和新疆地區(qū)，這兩個地區(qū)的陽性率分別為13.9%（35/251）和3.9%（7/180）。

2018年王彥［9］開展的一項包括我國7個省、市和自治區(qū)的研究結(jié)果顯示，新疆地區(qū)HDV抗體陽性率低于其他地區(qū)。該研究采用橫斷面研究，分別從中國的北部地區(qū)、西部地區(qū)、南部地區(qū)和中部地區(qū)收集了3 000例慢性乙型肝炎患者樣本進(jìn)行HDV抗體的檢測，HDV-IgG檢測結(jié)果總體陽性率為2.6%，其中新疆地區(qū)納入341例，陽性率為0.88%。

關(guān)于新疆地區(qū)不同地州丁型肝炎的流行病學(xué)還有一些小規(guī)?；騿沃行牡难芯?。例如，1996年趙秋敏等［10］對新疆吐魯番地區(qū)自然人群中抗-HDV陽性率進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，共納入730人，其中HDV抗體陽性患者8例，陽性率1.1%，而該人群中HBsAg陽性率為15.3%。裴占寶等［11］在2004年采集了來自新疆烏魯木齊、昌吉、克拉瑪依、阿勒泰、伊梨、庫爾勒、庫車、阿克蘇、喀什等地的368例HBV感染者血清樣本，結(jié)果顯示HDV感染率為13.09%，HDAg陽性率為7.36%，HDV抗體陽性率為4.07%。2005年張農(nóng)等［12］對上述9個相同城市和地區(qū)的453例HBV感染者進(jìn)行了HDV-Ag和抗-HDV IgG檢測，HDV感染者69例，總陽性率為15.23%，其中HDV-Ag陽性率為7.50%（34/453），抗-HDV IgG為6.18%（28/453）。上述兩項研究的地域相同，得到的HDV感染率相似。汪詠新等［13］于2006年對新疆南疆地區(qū)克州的體檢人群進(jìn)行了HDV-IgG檢測，共檢測1 741例，HDV-IgG陽性患者17例，陽性率為0.98%。同年來自新疆伊犁的一項研究［14］納入了伊犁地區(qū)HBV感染者180例，HDV感染率為11.1%（20/180）。2010年朱兵等［15］報道了烏魯木齊300例HBV感染者中HDV的感染率為19%（57/300）。2013年張躍新教授課題組再次對新疆地區(qū)慢性乙型肝炎患者的HDV感染率進(jìn)行了研究［16］，共收集了380例慢性乙型肝炎患者，研究結(jié)果顯示慢性乙型肝炎患者中重疊HDV感染率為25.26%（96/380）。總體來講，以上研究結(jié)果顯示新疆地區(qū)HBV感染人群中HDV感染率為11.1%～25.26%。

鑒于上述有關(guān)新疆地區(qū)HDV感染率的研究結(jié)果差異較大，魯曉擘教授團(tuán)隊［17］進(jìn)一步探討了新疆地區(qū)HBV感染者中HDV感染的流行病學(xué)特點，于2021年采用單中心橫斷面分析的方法，選取264例住院部的HBV感染者，對所有患者均進(jìn)行了HDV-Ag、抗-HDV IgM、抗-HDV IgG和HDV RNA檢測，分析HDV的感染狀況。結(jié)果顯示，HDV血清學(xué)標(biāo)志物陽性率為13.64%，HDV RNA陽性率為9.85%。不同研究所得結(jié)果存在差異，考慮與納入的研究對象有關(guān)，此研究對象均為住院患者，以肝硬化和肝癌居多，故得到的HDV感染率高于既往部分研究。既往報道新疆HBV基因型以D型為主［18］，推測新疆HDV高流行可能與不同的HBV流行株相關(guān)。關(guān)于新疆地區(qū)HDV感染的確切數(shù)據(jù)，還需進(jìn)一步擴(kuò)大流行病學(xué)調(diào)查人群。

2 新疆地區(qū)不同民族丁型肝炎流行現(xiàn)狀

HDV感染呈全球性分布，不同地區(qū)的流行率差異較大，關(guān)于不同種族HDV感染率是否存在差異并未有太多相關(guān)研究。目前尚不清楚遺傳因素對HDV易感性的影響。新疆是一個多民族聚居地區(qū)，其中世居民族有漢族、維吾爾族、哈薩克族、回族、柯爾克孜族、蒙古族、塔吉克族、錫伯族、滿族、烏孜別克族、俄羅斯族、達(dá)斡爾族、塔塔爾族13個，超過100萬人口的有維吾爾族、漢族、哈薩克族和回族4個民族，超過10萬人口的有柯爾克孜族、蒙古族2個民族。

HDV必須在HBV的輔助下才能包裝成完整的病毒顆粒［19-20］。2009年我國的一項研究［21］結(jié)果顯示HBsAg流行率下降到7.18%，不同民族HBsAg流行率分別為漢族7.2%，蒙古族2.1%，藏族5.0%，維吾爾族8.2%，壯族13.4%，回族3.1%，其他民族7.0%。

關(guān)于新疆地區(qū)HDV感染分布的民族差異的研究較少，存在研究結(jié)果不一致、樣本量少、民族類型少、混雜因素多等問題。不同民族丁型肝炎的分子流行病學(xué)有待進(jìn)一步研究。1998年，一項對全國25個省市16個民族HBV感染者進(jìn)行HDV的血清學(xué)調(diào)查顯示［7］，不同的民族和地區(qū)HDV抗體在HBV慢性感染者和HBsAg攜帶者中的感染率存在一定的差異，在16個民族中，HDV抗體陽性率較高的是維吾爾族（12%）、蒙古族（7.4%）。調(diào)查顯示蒙古族、維吾爾族和藏族中HDV抗體陽性率高于其他民族。裴占寶等［11］研究納入368例HBV感染者，其中漢族162例、維吾爾族93例、哈薩克族53例、回族32例、蒙古族28例，經(jīng)檢測后HDV感染率分別為漢族9.87%，維吾爾族16.12%，哈薩克族9.43%，回族18.75%，蒙古族32.14%；漢族與蒙古族以及哈薩克族與蒙古族的HBV感染者中HDV陽性率有顯著性差異，而其他各民族之間無顯著性差異。張農(nóng)等［12］研究結(jié)果顯示，各民族HDV感染率分別為漢族12.5%，維吾爾族15.44%，哈薩克族12.3%，回族18.52%，蒙古族30.0%，僅漢族與蒙古族HBV感染者中HDV陽性率有統(tǒng)計學(xué)差異，而其他各民族之間無顯著性差異。

然而有部分研究結(jié)果顯示HDV感染率在不同民族中并未觀察到差異。汪詠新等［13］研究納入的體檢人群中，柯爾克孜族503例、漢族519例、維吾爾族719例，各民族HDV感染率分別為柯爾克孜族1.59%、漢族0.77%、維吾爾族0.69%，各民族之間HDV感染率無差異。朱兵等［15］的各民族HDV感染率研究結(jié)果顯示，漢族為19.7%，維吾爾族為16.67%。2006年新疆伊犁地區(qū)漢族和哈薩克族HBV感染伴發(fā)HDV感染情況的調(diào)查結(jié)果顯示，漢族和哈薩克族的HDV陽性血清學(xué)標(biāo)志物檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（14.4% vs 7.8%）［14］。

3 與新疆地區(qū)毗鄰國家的丁型肝炎的流行情況

新疆地處亞歐大陸腹地，陸地邊境線5 600多千米，周邊與俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、塔吉克斯坦、巴基斯坦、蒙古、印度、阿富汗八國接壤。文獻(xiàn)［8，22］報道，與新疆相鄰的中亞國家為HDV高流行地區(qū)，烏茲別克斯坦中肝硬化患者的HDV感染率超過80%，亞洲的蒙古（28%～60%）和巴基斯坦（28.1%）均屬于HDV高流行區(qū)域［23-25］。

病毒性肝炎及其并發(fā)癥是全球性的公共衛(wèi)生問題。在阿富汗HBV無癥狀攜帶者中HDV感染率約為2%［26］。乙型肝炎在巴基斯坦的感染率為3%～5%，HBsAg陽性人群中HDV抗體的陽性率為16.6%［24］。在蒙古國約19.4%的成年人感染HBV或HCV［23］，學(xué)校兒童中HDV的血清陽性率為6.1%［27］，2015年的一項研究［28］顯示，HDV在蒙古國20～70歲的成年人群中感染率為7.2%。

未來還需進(jìn)一步明確新疆地區(qū)和周邊國家HDV流行株的基因序列，行HDV進(jìn)化樹分析，明確新疆地區(qū)與周邊國家的HDV流行株之間有無相關(guān)性，掌握HDV的分子流行病學(xué)，為科學(xué)精準(zhǔn)防治丁型肝炎提供科學(xué)依據(jù)。

4 不同地區(qū)流行的HDV的基因分型

到目前為止，HDV基因組至少可以分為8個基因型（HDV-1型至HDV-8型），同種基因型之間的差異度低于14%～15.7%，不同基因型之間的差異度為19%～38%。基因1型為全球優(yōu)勢流行型，占89.9%；北美洲主要為基因1型；南美以基因3型為主；西非為基因5型；中非洲為基因6～8型；東亞地區(qū)以基因2型和4型多見。目前相關(guān)研究［9，29-32］顯示，HDV的基因型與臨床預(yù)后存在一定的相關(guān)性，但是不同地區(qū)研究結(jié)果并不一致。例如，在雅庫特地區(qū)的研究［33］顯示，HDV-2型與肝臟疾病進(jìn)展的嚴(yán)重性相關(guān)；我國臺灣的研究［30］顯示，HDV-1型更易導(dǎo)致疾病重癥化；日本的一項研究［34］顯示，HDV-2型的基因突變與疾病慢性化以及進(jìn)展至肝硬化相關(guān)；一項非洲的研究［35］結(jié)果顯示，與HDV-1型相比，感染HDV-5型的患者有更高的風(fēng)險進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化。目前關(guān)于不同HDV基因型與肝癌的發(fā)生是否有關(guān)尚待研究。

我國的HDV基因型主要包括HDV-1型、HDV-2型和HDV-4型，其中有關(guān)新疆地區(qū)流行的HDV基因型研究較少。2018年一項研究［9］結(jié)果顯示，新疆地區(qū)檢測到的HDV基因型為HDV-1型和HDV-2型。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群并進(jìn)行系統(tǒng)進(jìn)化樹分析，探索新疆地區(qū)HDV的分子病毒學(xué)感染模式，也為將來的臨床診治提供依據(jù)。

5 展望

全面梳理新疆地區(qū)HDV的分子生物學(xué)特征和流行病學(xué)特點，將為更加科學(xué)的檢測、預(yù)防及治療丁型肝炎起到一定的推動作用。未來將從以下幾個方面重點進(jìn)行關(guān)于新疆地區(qū)丁型肝炎的分子流行病學(xué)研究：（1）進(jìn)一步擴(kuò)大檢測人群，進(jìn)行系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查，明確新疆HDV的感染率、HDV的流行特點和相關(guān)風(fēng)險因素分析，為HDV流行的預(yù)防和控制提供數(shù)據(jù)支持，更加準(zhǔn)確掌握由此導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)；（2）明確新疆地區(qū)流行的HDV和HBV的基因分型，明確兩者之間有無相關(guān)性；通過對HDV基因組序列進(jìn)行測定，探索新疆地區(qū)HDV主要的基因型以及其與疾病進(jìn)展之間的關(guān)系；（3）檢測新疆HDV流行株的基因序列，進(jìn)行HDV進(jìn)化樹分析，明確與周圍毗鄰國家流行毒株的關(guān)系。

探討新疆地區(qū)HDV的主要流行情況有助于了解丁型肝炎疾病特征，降低丁型肝炎發(fā)病率，最大程度減少肝衰竭、肝硬化和肝癌等不良結(jié)局的發(fā)生，提高診斷率與治愈率，最終實現(xiàn)對該病的科學(xué)防治，造福廣大患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄭嶸炅參與查詢文獻(xiàn)，撰寫部分文章；魯曉擘負(fù)責(zé)擬定寫作思路，撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2023-02-15；錄用日期：2023-03-15

本文編輯：葛俊