李震 劉江凱

摘要：肝細(xì)胞癌（HCC）在我國(guó)是最常見(jiàn)的肝癌類型，其發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程。鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式，在治療HCC方面有巨大的潛在作用。本文介紹了抑癌因子p53在調(diào)控鐵死亡中的作用機(jī)制，簡(jiǎn)述其在HCC發(fā)生、發(fā)展中的作用。抑癌因子p53可以通過(guò)影響溶質(zhì)載體家族7成員11、亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1、谷氨酰胺酶2、二肽基肽酶4和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A來(lái)促進(jìn)或抑制鐵死亡，進(jìn)而影響HCC的進(jìn)展，通過(guò)調(diào)控鐵死亡通路治療HCC具有很大的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：鐵死亡； 癌， 肝細(xì)胞；? 腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（聯(lián)合基金）（U1504825）； 河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目 （20A360014）； 河南省中醫(yī)藥拔尖人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助（豫衛(wèi)中醫(yī)函〔2021〕15號(hào)）

The mechanism of p53 signaling pathway regulating ferroptosis in hepatocellular carcinoma

LI Zhen1， LIU Jiangkai2. （1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China; 2. Department of Hepatology and Spleen-Stomach， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China）

Corresponding author：LIU Jiangkai， xmlc001@126.com （ORCID：0000-0002-1529-5089）

Abstract：

Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common type of liver cancer in China， and the development and progression of HCC is a complex pathological process. As a new way of cell death， ferroptosis has huge potential in the treatment of HCC. This article introduces the mechanism of action of the tumor suppressor p53 in regulating ferroptosis and briefly describes its role in the development and progression of HCC. The tumor suppressor p53 can promote or inhibit ferroptosis by affecting solute carrier family 7 member 11， spermidine/spermine N1-acety-ltransferase 1， glutaminase 2， dipeptidyl peptidase 4， and cyclin-dependent kinase inhibitor 1A， which in turn affects the progression of HCC. The treatment of HCC by regulating the ferroptosis pathway has great application prospects.

Key words：

Ferroptosis;? Carcinoma， Hepatocellular; Tumor Suppressor Protein p53

Research funding：National Natural Science Foundation of China （Joint Fund） （U1504825）; Key Scientific Research Projects of Henan Province Colleges and Universities （20A360014）; Funded by Henan Province Traditional Chinese Medicine Top Talents Training Project （Yuwei Chinese Medicine Letter ［2021］ No.15）

根據(jù)2020年全球癌癥報(bào)告統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌是全球第六大最常診斷的癌癥和第三大癌癥死亡原因［1］。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌和合并癌。HCC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，雖然目前臨床治療手段繁多，但療效仍不令人滿意。程序性細(xì)胞死亡包括凋亡、壞死、自噬等途徑［2］，鐵死亡作為一種全新的細(xì)胞死亡方式，近幾年在治療HCC方面引起了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。鐵死亡受到多種信號(hào)通路的調(diào)控，其中p53信號(hào)通路在調(diào)控鐵死亡方面扮演著重要角色。本文具體回顧了p53調(diào)控鐵死亡途徑的相關(guān)研究進(jìn)展，旨在進(jìn)一步探索p53信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡在治療HCC中的作用機(jī)制，為臨床治療HCC提供新思路。

1 鐵死亡概述

鐵死亡的概念是在2012年由Stockwell所提出，用以描述的是由erastin和RSL3誘導(dǎo)的鐵依賴性、氧化性的細(xì)胞死亡形式［3］。鐵死亡具有獨(dú)特的形態(tài)變化和機(jī)制。鐵死亡與凋亡的區(qū)別在于缺乏染色質(zhì)凝集、核碎裂、細(xì)胞膜出泡、體積縮小和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活。鐵死亡與自噬的區(qū)別在于缺乏自噬體的形成和微管相關(guān)蛋白輕鏈3的變化。鐵死亡也與經(jīng)典壞死不同，其缺乏質(zhì)膜破裂、細(xì)胞器腫脹、快速消耗ATP以及病原體相關(guān)分子釋放［4］?？傊F死亡是一種全新的細(xì)胞死亡方式。

作為一種全新的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡的分子機(jī)制是鐵的過(guò)量和脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)生，當(dāng)多余的過(guò)氧化物無(wú)法被細(xì)胞通過(guò)抗氧化機(jī)制清除時(shí)，過(guò)氧化脂質(zhì)的積累就會(huì)導(dǎo)致鐵死亡［2］，其最主要的形態(tài)特征是線粒體萎縮、膜密度增加、嵴變性和破裂以及線粒體外膜破裂和細(xì)胞核形態(tài)不變［5］。鐵死亡的生化特征是胱氨酸缺乏、谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）的失活［6］。目前研究［2］表明，鐵死亡的發(fā)生與許多途徑有關(guān)，包括抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（System Xc-）、抑制Gpx4、線粒體VDAC介導(dǎo)、p53介導(dǎo)、鐵死亡抑制蛋白1的作用以及鐵代謝和脂質(zhì)代謝。

目前，雖然臨床上治療HCC的手段不斷地推陳出新，但是仍然存在治療效果不佳、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等問(wèn)題，最終導(dǎo)致患者死亡。鐵死亡的出現(xiàn)為臨床治療HCC提供了一種新方向。

2 p53信號(hào)通路概述

p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，與細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老密切相關(guān)［7］，它可以通過(guò)協(xié)調(diào)過(guò)多的細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)揮重要的腫瘤抑制作用［8］，其主要功能是在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中控制細(xì)胞周期、DNA復(fù)制和腫瘤細(xì)胞分裂［9］。

p53蛋白結(jié)構(gòu)主要包括5個(gè)主要區(qū)域：反激活結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、四聚化結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域［10］。作為轉(zhuǎn)錄因子，p53主要通過(guò)其靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮其腫瘤抑制功能。在非應(yīng)激條件下，p53蛋白維持在低水平，這會(huì)增加p53蛋白的半衰期，進(jìn)而導(dǎo)致p53蛋白在細(xì)胞中積累以響應(yīng)各種細(xì)胞內(nèi)外應(yīng)急信號(hào)，一旦被激活，p53就會(huì)與其靶基因中的p53結(jié)合元件結(jié)合，從而選擇性的轉(zhuǎn)錄這些基因。p53通過(guò)對(duì)這些靶基因的選擇性轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)或抑制而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而在腫瘤抑制中發(fā)揮作用［11］。

野生型（wt）p53參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，可以促進(jìn)細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞死亡［12］。當(dāng)p53發(fā)生突變或聚集時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致其功能喪失進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［9］。在人類近50%的癌癥中發(fā)現(xiàn)p53發(fā)生了突變，突變p53的一個(gè)獨(dú)特特征就是功能獲得，即賦予它固有的致癌功能。此外，突變p53一方面影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和特定基因轉(zhuǎn)錄，另一方面還可能促進(jìn)癌細(xì)胞中發(fā)生的整體染色質(zhì)變化，進(jìn)而促進(jìn)它們的惡性表型［12］。

3 p53信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡治療HCC的機(jī)制

p53作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在抑制腫瘤細(xì)胞方面起關(guān)鍵作用［8］。近幾年來(lái)，p53在鐵死亡中的作用逐漸成為了一個(gè)新興的研究方向，研究表明p53調(diào)控鐵死亡方面發(fā)揮著雙重作用。一方面，p53可以通過(guò)抑制溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）表達(dá)或通過(guò)促進(jìn)亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1（SAT1）及谷氨酰胺酶2（GLS2）表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生，另一方面其可以通過(guò)抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性或通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（CDKN1A/p21）表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡。下文將針對(duì)p53調(diào)控鐵死亡的具體機(jī)制進(jìn)行重點(diǎn)闡述。

3.1 抑制SLC7A11表達(dá) SLC7A11不僅可以防止脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累而抑制鐵死亡，還可以保護(hù)細(xì)胞免受各種細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［13］。SLC7A11是p53的直接靶點(diǎn)，p53通過(guò)與其啟動(dòng)子區(qū)域中的p53反應(yīng)元件結(jié)合抑制其表達(dá)而發(fā)揮其腫瘤抑制的作用［14］。p533KR是一種p53的乙?；毕菪屯蛔凅w，失去了其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、衰老和凋亡的能力，但后來(lái)研究［15］發(fā)現(xiàn)p533KR保留了腫瘤抑制功能，仍然能夠抑制SLC7A11的表達(dá)而提高癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。研究［15］表明，p534KR98同樣是一種p53突變體，雖然其保留了與SLC7A11啟動(dòng)子結(jié)合的能力，但卻不能抑制SLC7A11的表達(dá)或誘導(dǎo)鐵死亡。最近一項(xiàng)研究［16］發(fā)現(xiàn)，賴氨酸120 （H2Bub1）上組蛋白H2B的單泛素化是與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記，H2Bub1的水平與SLC7A11及鐵死亡有關(guān)。H2Bub1表觀遺傳激活表達(dá)SLC7A11，而H2Bub1的缺失會(huì)顯著下調(diào)SLC7A11的水平，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性增加；同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)p53是H2Bub1的一種新型負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與泛素特異性蛋白酶7（USP7）相互作用并促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位。這種p53-USP7-H2Bub1-SLC7A11調(diào)節(jié)軸可以使細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡敏感。

3.2 促進(jìn)SAT1表達(dá) SAT1是一種重要的全局限速多胺代謝酶，其活性可通過(guò)各種刺激廣泛誘導(dǎo)［17］。報(bào)道［18］發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)SAT1會(huì)導(dǎo)致亞精胺和精胺的水平下降、腐胺的水平上升，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體凋亡并抑制細(xì)胞增殖。有研究［10］建立了一個(gè)H1299細(xì)胞系，其中p53表達(dá)可通過(guò)添加四環(huán)素誘導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAT1 mRNA水平可以在p53誘導(dǎo)后的不同時(shí)間點(diǎn)上調(diào)，說(shuō)明SAT1是p53的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。同時(shí)，他們又發(fā)現(xiàn)SAT1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致活性氧（ROS）應(yīng)激而引起脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。更進(jìn)一步，他們還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡在敲除STA1后顯著消除，這意味著p53介導(dǎo)的SAT1激活在ROS應(yīng)激存在下導(dǎo)致鐵死亡［19］。ALOX15是脂氧合酶家族的成員，其水平在SAT1誘導(dǎo)后升高，可以負(fù)責(zé)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的鐵死亡。在SAT1敲除后，通過(guò)Nutlin激活p53，ALOX15表達(dá)部分減弱，這表明ALOX15是p53誘導(dǎo)的SAT1的下游效應(yīng)子。綜上所述，SAT1是p53的一個(gè)代謝靶點(diǎn)，p53介導(dǎo)SAT1導(dǎo)致ROS應(yīng)激誘導(dǎo)鐵死亡［19］。

3.3 促進(jìn)GLS2表達(dá) GLS2是線粒體中的肝型谷氨酰胺酶，具有抑制細(xì)胞增殖的作用［20］，其已經(jīng)被鑒定為p53的一個(gè)靶基因，p53通過(guò)與GLS2啟動(dòng)子中的響應(yīng)元件結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)GLS2 mRNA的表達(dá)，在抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)展方面可能具有潛在作用。有研究人員通過(guò)實(shí)時(shí)PCR測(cè)量不同階段的26份HCC標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，HCC中的GLS2 mRNA的表達(dá)水平顯著低于正常臨近肝組織，這表明GLS2的喪失可能是HCC的腫瘤生物標(biāo)志物。與此同時(shí)，他們又進(jìn)一步通過(guò)GLS2表達(dá)載體轉(zhuǎn)染包括H1299、HeoG2和HTB15細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，并在G418的選擇下檢測(cè)細(xì)胞集落形成能力，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染GLS2表達(dá)載體的腫瘤細(xì)胞的集落形成能力顯著降低，表明GLS2可能具有腫瘤抑制的作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)急狀態(tài)下p53可以誘導(dǎo)GLS2的表達(dá)，而在非應(yīng)激條件下，p53可以維持GLS2的正常表達(dá)和功能。GLS2通過(guò)增加谷氨酸和NADH的水平使細(xì)胞中的ROS水平降低，從而防止DNA氧化，進(jìn)而促進(jìn)p53的抗氧化功能。此外，GLS2在成人人體肝組織中高度表達(dá)，有研究［21-22］發(fā)現(xiàn)在HCC中GLS2的水平顯著降低，這也進(jìn)一步證實(shí)了GLS2表達(dá)的喪失可能是HCC的特定事件和腫瘤生物標(biāo)志物。綜上所述，通過(guò)促進(jìn)GLS2的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，但是對(duì)于GLS2是否介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡仍需要進(jìn)一步的研究。

3.4 抑制DPP4活性 雖然許多研究表明p53可以促進(jìn)鐵死亡，但是一些研究也報(bào)道了p53對(duì)于鐵死亡有抑制作用。DPP4是一種在不同類型細(xì)胞中廣泛表達(dá)的多功能蛋白酶，具有肽酶活性，其異常表達(dá)與腫瘤侵襲有關(guān)［23］。p53能夠以一種不依賴轉(zhuǎn)錄的方式阻斷DPP4活性來(lái)限制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，缺少p53會(huì)阻止DPP4的核積累，從而促進(jìn)質(zhì)膜相關(guān)的DPP4依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡。p53與DDP4蛋白的結(jié)合調(diào)節(jié)DPP4的細(xì)胞內(nèi)定位，在p53缺失的情況下，DPP4與NOX1（能夠產(chǎn)生超氧化物的NADPH氧化酶蛋白家族的成員NADPH氧化酶1）形成復(fù)合物，以增加脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。在p53充足的情況下，DPP4與TP53形成復(fù)合物，將DPP4隔離在核酶失活池中，導(dǎo)致NOX解離并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和限制鐵死亡。此外，研究［24］還發(fā)現(xiàn)抑制p53只會(huì)增強(qiáng)由System Xc-抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡，這表明p53以鐵死亡誘導(dǎo)劑的方式調(diào)節(jié)鐵死亡。

3.5 促進(jìn)p21表達(dá) CDKN1A/p21誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯主要與p53蛋白有關(guān)，p53誘導(dǎo)p21的表達(dá)以響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激。除此之外，p21還在影響細(xì)胞衰老方面發(fā)揮重要作用。p21作為p53的轉(zhuǎn)錄因子，p21誘導(dǎo)后抑制細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物、增殖細(xì)胞核抗原、轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)停滯。有實(shí)驗(yàn)［25］發(fā)現(xiàn)，小鼠造血干細(xì)胞中白血病相關(guān)癌基因的表達(dá)會(huì)引起DNA損傷并激活活化的p21，活化的p21引起DNA損傷減弱、DNA修復(fù)增強(qiáng)，DNA修復(fù)機(jī)制越活躍，白血病干細(xì)胞增殖越多。這表明，p21可以通過(guò)減緩DNA損傷的積累來(lái)引導(dǎo)腫瘤向癌癥生長(zhǎng)方向發(fā)展［26］。p21可介導(dǎo)p53誘導(dǎo)以延遲人類纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞中的胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡［27］。在HT-1080細(xì)胞中，通過(guò)nutlin-3（MDM2抑制劑）預(yù)處理，p53水平升高并抑制了erastin2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明p53在鐵死亡中具有促進(jìn)作用。然而，在表達(dá)野生型p53的非癌性IMR-90人胎肺成纖維細(xì)胞中，對(duì)nutlin-3預(yù)處理，p53水平提高但沒(méi)有改變erastin2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這意味著p53在預(yù)防鐵死亡中的作用不是通用的［27］。對(duì)于p21如何具體調(diào)節(jié)鐵死亡仍需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，p53在調(diào)節(jié)鐵死亡方面具有兩方面作用。在HCC的發(fā)生過(guò)程中，p53可以通過(guò)多種途徑增強(qiáng)或抑制鐵死亡的進(jìn)展，進(jìn)而影響HCC的發(fā)生發(fā)展。

HCC是一種復(fù)雜的疾病，由于缺乏有效特異的治療方法，其臨床生存率低。鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式，在治療肝惡性腫瘤方面顯示出很好的臨床應(yīng)用前景。索拉非尼是目前能夠通過(guò)引發(fā)鐵死亡來(lái)抑制HCC進(jìn)展的口服多激酶抑制藥物［28］，可以通過(guò)激酶抑制作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖和血管生成，從而抑制HCC細(xì)胞進(jìn)展［29］。索拉非尼可以使線粒體形態(tài)和膜電位崩潰，以及氧化磷酸化活性和ATP合成降低，從而誘導(dǎo)鐵死亡和細(xì)胞死亡［30］。盡管索拉非尼已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床，但大部分患者在治療數(shù)月后出現(xiàn)了耐藥性，致使其并不能完全有效的抑制HCC的進(jìn)展［31］。除此之外，長(zhǎng)期服用索拉非尼會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的包括手足部皮膚反應(yīng)和腹瀉［32］。因此，由于患者的個(gè)體反應(yīng)和腫瘤的耐藥性，索拉非尼并不能完全有效地抑制HCC的進(jìn)展［33］。二氫青蒿素是臨床上常用的青蒿素衍生藥物，具有明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。有研究團(tuán)隊(duì)［34］發(fā)現(xiàn)，二氫青蒿素可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞活力下降及細(xì)胞內(nèi)ROS的水平上升。同時(shí)，他們又繼續(xù)研究二氫青蒿素與鐵死亡小分子抑制劑的聯(lián)合作用及鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1對(duì)二氫青蒿素誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平，發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素的抗肝癌作用與鐵死亡有關(guān)。除此之外，有研究［35］利用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，確定了10個(gè)鐵死亡相關(guān)基因的新預(yù)后模型，這一特征可以用于預(yù)測(cè)HCC的預(yù)后?？傊?，晚期HCC的一線全身治療正在迅速改變。

4 總結(jié)

作為一種全新且復(fù)雜的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡具有其獨(dú)特特征，其在治療多種疾病方面具有很大的臨床應(yīng)用前景，尤其在治療腫瘤方面。隨著對(duì)鐵死亡研究的逐漸深入，調(diào)控影響鐵死亡的相關(guān)通路在治療HCC方面顯示出重要的臨床意義。雖然目前對(duì)于p53信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡具體機(jī)制的研究層出不窮，但是其研究仍然存在許多問(wèn)題，包括GLS2是否介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡、p21具體調(diào)控鐵死亡的機(jī)制等。臨床通過(guò)鐵死亡治療HCC已經(jīng)成為了一種新途徑，索拉非尼成為臨床的重要用藥，但是目前仍然存在問(wèn)題，比如：應(yīng)用鐵死亡治療HCC的具體機(jī)制、索拉非尼單用效果差和腫瘤耐藥性的問(wèn)題。深入研究鐵死亡在抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的具體機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)研發(fā)新的抗腫瘤藥物、提高臨床療效具有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李震負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料收集，分析文獻(xiàn)資料，撰寫論文；劉江凱負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-30；錄用日期：2022-08-31

本文編輯：王瑩