益腎固本湯聯(lián)合西替利嗪治療蕁麻疹的療效及機(jī)制

金 震,胡 軍,牛朝志

1.安慶市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科,安慶 246004;2.安慶市立醫(yī)院皮膚科,安慶 246000;3.安慶116醫(yī)院皮膚科,安慶 246003

慢性蕁麻疹(chronic urticaria, CU)是常見的過敏性皮膚病,以四肢和軀干出現(xiàn)紅斑、風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫為主要表現(xiàn)[1]。CU的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多認(rèn)為由肥大細(xì)胞活化所致[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CU以口服抗組胺藥物為主,其中鹽酸西替利嗪作為常用藥物,能通過抑制H1受體活性而發(fā)揮抗過敏作用[3]。中醫(yī)認(rèn)為,CU屬于“癮疹”范疇,多因虛邪賊風(fēng)侵襲肌表、正氣不足以驅(qū)邪外出使得水濕滯于皮膚毛竅而發(fā)病,而該類患者多素體脾腎虧虛、衛(wèi)氣不固,從脾腎論治,應(yīng)予以益腎健脾以固本,兼祛風(fēng)化濕以治標(biāo)[4-5]。本研究觀察益腎固本湯聯(lián)合西替利嗪治療CU的療效,并探討可能的作用機(jī)制。

1 資料

1.1 研究對(duì)象

選取安慶市中醫(yī)醫(yī)院收治的CU患者86例,應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法簡(jiǎn)單隨機(jī)分為對(duì)照組(n=43)與觀察組(n=43)。研究過程中,對(duì)照組2例因失訪而脫落,最終完成41例;觀察組脫落3例(1例中途未按要求服藥,失訪2例),最終完成40例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過,患者均自愿參與研究并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CU西醫(yī)診斷參照《中國蕁麻疹治療指南》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)表虛證參照《癮疹(蕁麻疹)中醫(yī)治療專家共識(shí)》[7]而制定。主癥:風(fēng)團(tuán)色紅,自覺瘙癢;次癥:氣短、神疲、乏力、自汗、畏寒;舌脈:舌質(zhì)淡,苔薄白。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合CU西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)表虛證;③年齡為18～65歲;④近4周內(nèi)未使用過抗組胺藥物或糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn):①特殊類型蕁麻疹如壓力性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹等;②嚴(yán)重肝腎功能不全者;③合并心血管疾病者;④合并其他過敏性疾病或免疫系統(tǒng)疾病者;⑤處于妊娠期或哺乳期女性;⑥急慢性感染者;⑦有精神疾病者;⑧不愿意服用中藥者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組口服鹽酸西替利嗪片(修正藥業(yè)集團(tuán)四川制藥有限公司,規(guī)格:10 mg),每次10 mg,每日1次,連續(xù)用藥4周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服益腎固本湯。湯方組成:黃芪30 g,熟地黃30 g,白術(shù)20 g,炒續(xù)斷15 g,炒杜仲15 g,炒菟絲子15 g,淫羊藿15 g,益母草15 g,穿心草15 g,桑寄生15 g,防風(fēng)15 g,白鮮皮18 g,干姜15 g。水煎取汁300 mL,每日1劑,于早晚2次溫服,連續(xù)用藥4周。

2.2 觀察指標(biāo)

(1)治療前后癥狀評(píng)分:①采用7 d蕁麻疹活動(dòng)度(the 7-day urticaria activity score,UAS7)量表[8]對(duì)患者1周內(nèi)風(fēng)團(tuán)發(fā)作和瘙癢嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)分根據(jù)無、輕、中及重度分別計(jì)0～3分,得分范圍為0～42分,評(píng)分越高,表示癥狀越嚴(yán)重,其中UAS7<7分為疾病得到控制;②皮損狀況:對(duì)風(fēng)團(tuán)數(shù)量、發(fā)作頻次、最大徑、持續(xù)時(shí)間及瘙癢程度進(jìn)行評(píng)定,無、輕、中及重度依次計(jì)0～3分,合計(jì)各項(xiàng)得分即為癥狀總積分(total symptom score,TSS)[7];③表虛癥積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]進(jìn)行評(píng)價(jià),無、輕、中及重度依次計(jì)0～3分。(2)生活質(zhì)量評(píng)分:治療前后采用慢性蕁麻疹生活質(zhì)量量表(chronic urticaria quality of life scale,CU-Q2oL)[10]對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定,總分為0～100分,評(píng)分越高表示患者生活質(zhì)量受蕁麻疹影響越大。(3)補(bǔ)體檢測(cè):治療前后采集患者肘靜脈血5 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,分離得到血清,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清補(bǔ)體C3、血清補(bǔ)體C4(試劑盒購自羅氏公司)。(4)免疫炎癥因子:取血清標(biāo)本,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)水平,試劑盒購自上海博麥德生物技術(shù)有限公司。(5)復(fù)發(fā)情況:對(duì)治療后UAS7<7分者,予以3個(gè)月隨訪,統(tǒng)計(jì)2組復(fù)發(fā)率。(6)安全性:治療前后對(duì)2組患者行肝腎功能、血常規(guī)檢測(cè),并記錄不良反應(yīng)情況。

2.3 療效評(píng)價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈:經(jīng)治療后,風(fēng)團(tuán)、瘙癢等癥狀消失,療效指數(shù)>90%;顯效:癥狀減輕,70%<療效指數(shù)≤90%;有效:30%≤療效指數(shù)≤70%;無效:療效指數(shù)<30%。合計(jì)臨床痊愈、顯效、有效為總有效。療效指數(shù)=(TSS評(píng)分治療前-TSS評(píng)分治療后)÷TSS評(píng)分治療前×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 臨床療效比較

治療后,觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較

3.2 癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前2組UAS7評(píng)分、TSS評(píng)分、表虛癥積分和CU-Q2oL評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組UAS7評(píng)分、TSS評(píng)分、表虛癥積分和CU-Q2oL評(píng)分與治療前比較顯著降低(P<0.05),且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組UAS7評(píng)分、TSS評(píng)分、表虛癥積分和CU-Q2oL評(píng)分比較

3.3 血清C3、C4水平比較

治療前2組血清C3、C4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清C3、C4水平與治療前比較顯著升高(P<0.05),且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清C3、C4水平比較

3.4 血清炎癥因子比較

治療前2組血清IL-4、IFN-γ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組IL-4降低(P<0.05),IFN-γ升高(P<0.05);且相比對(duì)照組,觀察組IL-4更低(P<0.05),IFN-γ更高(P<0.05)。見表5。

表5 2組血清IL-4、IFN-γ水平比較

3.5 復(fù)發(fā)情況

療程結(jié)束后,觀察組UAS7<7分者29例,對(duì)照組UAS7<7分者20例,經(jīng)3個(gè)月隨訪,觀察組復(fù)發(fā)5例,對(duì)照組復(fù)發(fā)9例。觀察組復(fù)發(fā)率為17.24%(5/29),顯著低于對(duì)照組的45.00%(9/20),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.469,P=0.035)。

3.6 安全性

治療過程中,觀察組出現(xiàn)頭暈1例,嗜睡2例;對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉1例,頭暈1例。均未做特殊處理自行恢復(fù)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(7.50%vs.4.88%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率檢驗(yàn)P=0.675)。2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能等均無明顯異常改變。

4 討論

CU發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多種因素參與了其發(fā)生發(fā)展,除了肥大細(xì)胞外,補(bǔ)體系統(tǒng)活化、免疫炎癥反應(yīng)等均參與其中[11]。第二代抗組胺藥物是目前西醫(yī)治療CU的一線藥物,但一些患者存在組胺非依賴炎癥反應(yīng)現(xiàn)象,而造成抗組胺藥物治療抵抗,即便藥物劑量增大,臨床癥狀仍難以控制[12]。

中醫(yī)將CU歸于“癮疹”范疇,認(rèn)為其病因病機(jī)多為素體脾腎虧虛、衛(wèi)外不固,外受六淫之邪侵襲。腎為衛(wèi)氣之根,正氣不足,則無以驅(qū)邪外出使得水濕滯于皮膚毛竅,日久而致病。故從脾腎角度論治,應(yīng)行益腎健脾固本、祛風(fēng)化濕之治法[13-14]。益腎固本湯中,黃芪為補(bǔ)氣之要藥,益氣固表,熟地黃滋陰補(bǔ)腎、填精益髓,二者同為君藥;白術(shù)健脾益氣,能加強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣升陽之功;炒續(xù)斷、炒杜仲、炒菟絲子、淫羊藿同為臣藥,補(bǔ)益肝腎;益母草清熱解毒、活血消腫,穿心草活血通經(jīng)、祛風(fēng)除濕,桑寄生祛風(fēng)濕、益肝腎,白鮮皮清熱解毒、祛濕止癢,干姜助陽散寒,以上諸藥均為佐藥;防風(fēng)祛風(fēng)解表散濕,善于走表,可引諸藥于肌表,作為使藥;諸藥合用共奏益腎健脾、祛風(fēng)除濕之功效。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組,UAS7評(píng)分、TSS評(píng)分、表虛癥積分和CU-Q2oL評(píng)分顯著低于對(duì)照組,且隨訪3個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組,表明益腎固本湯輔助治療CU療效顯著,能有效緩解患者的臨床癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,并減少復(fù)發(fā)。這可能與益腎固本湯組方成分密切相關(guān)。益腎固本湯既能健脾益腎以固本,又可祛風(fēng)除濕以治標(biāo),標(biāo)本兼治,從而有助于病情的緩解。現(xiàn)代研究表明[15],益腎固本方能抑制過敏反應(yīng),穩(wěn)定皮膚肥大細(xì)胞,從而減輕蕁麻疹的過敏癥狀,發(fā)揮治療作用,與本研究結(jié)果一致。

補(bǔ)體在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中有著重要作用,肥大細(xì)胞的激活也有補(bǔ)體系統(tǒng)的參與,并且組胺的釋放也會(huì)因補(bǔ)體活化而增強(qiáng),蕁麻疹患者血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)水平增高與C3、C4的表達(dá)下調(diào)有關(guān),這可能是由酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)使得C3、C4消耗增多引起的[16]。研究表明[17],扶正固本法對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用,可改善表虛證患者的免疫功能。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清C3、C4水平顯著高于對(duì)照組,表明益腎固本湯能上調(diào)C3、C4水平,改善免疫狀態(tài),有利于CU病情的控制。

近年研究發(fā)現(xiàn)[18],輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2(T helper cell 1/ T helper cell 2,Th1/Th2)失衡與CU的發(fā)病密切相關(guān)。作為Th細(xì)胞的重要亞型,Th2細(xì)胞可分泌IL-4細(xì)胞因子介導(dǎo)體液免疫,促使B細(xì)胞活化,使得IgE合成增多,進(jìn)而參與超敏反應(yīng)過程;而Th1細(xì)胞可分泌IFN-γ等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫,能拮抗IL-4的生物學(xué)效應(yīng),抑制IgE產(chǎn)生[19-20]。故IFN-γ、IL-4水平能反映Th1/Th2的功能狀態(tài),并共同參與CU的發(fā)病過程。以往研究顯示[21],CU患者IFN-γ水平降低、IL-4水平增高。本研究結(jié)果顯示,治療后,相比對(duì)照組,觀察組IL-4降低、IFN-γ升高,表明益腎固本湯能調(diào)節(jié)IL-4、IFN-γ水平,這也可能是其發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制。本研究還顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明益腎固本湯輔助治療未增加不良反應(yīng),安全性良好。

綜上所述,在鹽酸西替利嗪基礎(chǔ)上,加服益腎固本湯治療CU療效顯著,能夠有效緩解臨床癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,減少復(fù)發(fā)。調(diào)節(jié)C3、C4和IL-4、IFN-γ水平可能是其作用機(jī)制。本研究為單中心、小樣本量研究,今后還應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。