個體化阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的效果及血清髓過氧化物酶與膽堿酯酶、肌酸激酶水平的相關(guān)性

陳康杰，陳粵明，張麗平，蘇耿，王暢（湛江中心人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，廣東湛江 524037）

目前有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）以口服為常見的方式，救治關(guān)鍵點是早期反復(fù)洗胃清除毒物和藥物治療。阿托品具有抑制機(jī)體腺體分泌，解除平滑肌痙攣，改善微循環(huán)，為搶救急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的特效藥。但阿托品劑量的控制在搶救中起著非常重要的作用，使用過高劑量的阿托品易導(dǎo)致阿托品中毒，使用過低劑量的阿托品卻達(dá)不到臨床效果。如何達(dá)到最佳的臨床治療效果，尋找臨床預(yù)后的預(yù)測因子是近年來的學(xué)者們致力研究的熱點問題。髓過氧化物酶（MPO）作為新的一個輔助預(yù)警指標(biāo)，通過血液測定其含量。本研究評價個體化阿托品治療與足量阿托品治療方案的療效，并觀察MPO 與膽堿酯酶、肌酸激酶的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選擇2019 年1 月-2021 年8 月在我院急診治療的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者84 例，均臨床確診為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，隨機(jī)分為個體化阿托品組（43 例）和足量阿托品組（41 例）。個體化阿托品組中，男22 例，女21 例，年齡21～76 歲，平均（51.1±19.8）歲；中毒的輕中重度分別為23、17、3 例。足量阿托品組中男20 例，女21例，年齡21～78 歲，平均（49.5±18.1）歲；中毒的輕中重度分別為22、16、3 例。兩組性別、年齡及中毒程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

個體化使用阿托品方案：當(dāng)患者出現(xiàn)M 樣癥狀時，靜脈推注阿托品1～2 mg，當(dāng)瞳孔不呈針尖樣，皮膚干燥，肺部無啰音，心率80～100 次/時，繼續(xù)觀察病情，若再次出現(xiàn)M 樣癥狀，再次靜脈推注阿托品1～2 mg，依次重復(fù)至不出現(xiàn)M 樣癥狀。足量使用阿托品方案如下：（1）輕度中毒者首劑靜脈推注阿托品1～2 mg，1～2 h/次；阿托品化后靜注阿托品0.5 mg，4～6 h/次。（2）中度中毒者首劑靜脈推注阿托品2～4 mg，隨后 30 min/次靜脈推注阿托品1～2 mg，阿托品化后繼續(xù)靜脈推注0.5～l mg，4～6 h/次。（3）重度中毒首劑靜脈推注阿托品5～10 mg，隨后2～5 mg，靜脈推注，10～30 min/次。阿托品化后繼續(xù)靜脈推注0.5～1 mg，4～6 h/次。根據(jù)病情用1 g 碘解磷定稀釋后靜脈滴注，每8 h或每12 h 使用。

1.3 檢測指標(biāo)

觀察兩組的療效，臨床癥狀緩解、膽堿酯酶恢復(fù)所需時間以及毒草堿樣（M）、煙堿樣（N）癥狀持續(xù)時間，通過靜脈血檢測MPO、膽堿酯酶（ChE）、心肌酶譜[肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）]、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）治愈為血壓、心率穩(wěn)定，神志清醒，中毒癥狀消失；（2）有效為中毒癥狀基本消失，體溫仍較高、面色蒼白等表現(xiàn)；（3）無效為血壓、心率異常，中毒癥狀較明顯，或在進(jìn)行治療期間死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用R 語言3.61+RStudio1.2.1335 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均行Kolmogorov-Smirnov 檢驗，呈正態(tài)分布的進(jìn)行t檢驗，非正態(tài)分布的進(jìn)行秩和檢驗。有序分類資料采用秩和檢驗。相關(guān)性采用相關(guān)分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

個體化組療效優(yōu)于足量組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組療效的比較（例）

2.2 臨床癥狀緩解、膽堿酯酶恢復(fù)所需時間以及M、N 樣癥狀持續(xù)時間

個體化組患者的臨床癥狀緩解、膽堿酯酶恢復(fù)所需時間以及M 樣癥狀持續(xù)時間均短于足量組（P<0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解、膽堿酯酶恢復(fù)所需時間以及M、N 樣癥狀持續(xù)時間的比較（，min）

表2 兩組臨床癥狀緩解、膽堿酯酶恢復(fù)所需時間以及M、N 樣癥狀持續(xù)時間的比較（，min）

與足量組比較：aP<0.05

2.3 MPO、CRP、ChE、CK、LDH、cTnI 水平

治療后兩組患者的MPO、CRP、ChE、CK、LDH、cTnI 水平均較治療前明顯改善（P<0.01），其中MPO、ChE、CK 等3 個指標(biāo)以個體化組的改善更顯著（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后MPO、CRP、ChE 水平的比較（）

表3 兩組患者治療前后MPO、CRP、ChE 水平的比較（）

與治療前比較：aP<0.01；治療后與足量組比較：bP<0.05

2.4 組內(nèi)MPO、ChE、CK 的相關(guān)性分析

MPO 與ChE 呈正相關(guān)（r=0.68，P<0.05），與CK呈負(fù)相關(guān)（r=-0.11，P<0.05）。

3 討論

有機(jī)磷化合物屬于酸酯類，形態(tài)多為油狀、有大蒜味、脂溶性很強(qiáng)，它可通過消化道、呼吸道、皮膚及黏膜等多種途徑吸收入人體[1]。通過血液及淋巴系統(tǒng)與體內(nèi)多種組織蛋白結(jié)合，快速分布于全身各組織器官，以肝臟濃度最高，其次為腎、肺、脾臟等[2]。有機(jī)磷酸酯進(jìn)入人體后迅速結(jié)合膽堿酯酶，形成較穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的磷酰化膽堿酯酶，從而抑制膽堿酯酶正常的功能，使人體無法正常分解乙酰膽堿，導(dǎo)致大量的乙酰膽堿蓄 積[3]，引起包括交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維、副交感神經(jīng)節(jié)后纖維、少量交感神經(jīng)節(jié)后纖維和運動神經(jīng)過度興奮的癥狀，以上神經(jīng)纖維對應(yīng)所分布的組織如心臟、平滑肌、腺體等將會出現(xiàn)連鎖反應(yīng)式的興奮，因此出現(xiàn)毒草堿樣和煙堿樣癥狀。

AOPP 是急診科常見急性中毒癥之一，該病發(fā)展迅速，容易致死，因此對急診醫(yī)師在病情判斷與快速進(jìn)行有效的診治至關(guān)重要[4]。AOPP 的救治主要是洗胃，去除更多的毒物入體，洗胃的同時進(jìn)行阿托品化（防止M 樣作用、呼吸抑制等）以及復(fù)能藥物的使用（碘解磷定）。AOPP 中毒后2 h 內(nèi)為已磷酸化的膽堿酯酶恢復(fù)活性的最佳時機(jī)，因此需要足量使用復(fù)能藥物[5]。阿托品為臨床常用的并有著一定局限性的抑毒藥劑，其對乙酰膽堿具有明顯調(diào)控作用，可直接作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可與副交感神經(jīng)中的M 受體結(jié)合，從而抑制副交感神經(jīng)。正確使用阿托品劑量可有效提高患者的臨床搶救水平，也可避免患者出現(xiàn)阿托品中毒事件的發(fā)生。本研究對兩組的療效進(jìn)行一個綜合評估，由結(jié)果顯示個體化組的療效優(yōu)于足量組，可能是個體化組阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的實施重點在于醫(yī)師對于毒草堿樣（M 樣）癥狀的判斷，另外足量阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒則有可能過量使用阿托品，從而造成阿托品中毒。急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的恢復(fù)以及預(yù)后均與患者的膽堿酯酶恢復(fù)所需要時間、癥狀緩解所需時間和M、N 樣癥狀持續(xù)時間有關(guān)[6]。本研究進(jìn)行了以上數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析顯示：個體化阿托品組患者癥狀緩解時間、膽堿酯酶恢復(fù)所需要時間以及M 樣癥狀持續(xù)時間均短于足量阿托品組，結(jié)果表明看出個體化阿托品治療方案比足量阿托品治療方案更有優(yōu)勢。

研究表明，AOPP 中毒患者機(jī)體的炎性因子和氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)發(fā)生明顯變化，同時利用阿托品提高膽堿酯酶改善氧化應(yīng)激指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者的MPO、CRP、ChE、CK、LDH、cTnI 水平均較治療前改善（P<0.01），其中MPO、ChE、CK 等3個指標(biāo)以個體化組的改善更顯著（P<0.01），說明兩種治療方法都有一定的效果，復(fù)能藥物的使用對MOP、ChE 及CK 有影響，以個體化組的方案優(yōu)于足量組。

有效預(yù)測AOPP 中毒患者的病情與預(yù)后，有利于指導(dǎo)臨床治療。MPO 是一個大小約150 kD 二聚體的白細(xì)胞源性血紅素輔基的糖蛋白，主要由髓系細(xì)胞合成，主要存在與中性粒細(xì)胞中的一種酶，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病情嚴(yán)重程度的風(fēng)險評估、療效監(jiān)測及預(yù)后[7]。在本研究中，治療后個體化組的MPO 與ChE 水平明顯高于治療前與足量組，且在相關(guān)性分析中顯示MPO 與ChE 呈正相關(guān)關(guān)系，與CK 呈負(fù)相關(guān)，這表明觀察患者M(jìn)PO 水平可能預(yù)測有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病情的嚴(yán)重程度。

綜上所述，在臨床上個體化阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒比足量阿托品治療更具優(yōu)勢，MPO 可作為判定有機(jī)磷農(nóng)藥中毒恢復(fù)的指標(biāo)之一。