崔 焱，劉 鍇，李 麗，王 萍**

1首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院機構(gòu)辦公室，北京 100050；2首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，北京 100050；3首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院實驗與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心，北京 100050

干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，能夠參與組織器官的細胞替代和修復再生，為疑難疾病的有效治療帶來了希望。針對干細胞研究與臨床應用，美國采取分級管理的模式，歐盟采用認證方式許可上市，日本按照再生醫(yī)學管理。我國借鑒了各國干細胞臨床研究的管理經(jīng)驗，在原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布的 《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》[1]和《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》[2]的指導下，采用雙軌制進行管理——干細胞制劑既可以作為新藥通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心按新藥審批，也可以通過醫(yī)療機構(gòu)在國家衛(wèi)生健康委員會進行機構(gòu)備案與項目備案開展臨床研究[3]。

按照備案制開展干細胞臨床研究時，醫(yī)療機構(gòu)作為責任主體承擔著保證細胞制劑質(zhì)量、保護受試者權(quán)益的責任。不同于上海東方醫(yī)院、中山大學附屬第三醫(yī)院等具備完善的臨床級干細胞制備、研究和應用的機構(gòu)，一般醫(yī)療機構(gòu)通常并不具備臨床級干細胞的制備能力，需要與干細胞制備機構(gòu)合作，這就要求醫(yī)療機構(gòu)必須從干細胞制劑制備、臨床前研究、臨床研究三個層面進行管理。筆者在與干細胞制備機構(gòu)合作、干細胞臨床研究項目審查過程中，發(fā)現(xiàn)這些層面存在著指南/要求相對寬泛和一些關鍵內(nèi)容無據(jù)可依的矛盾、基礎研究迅速發(fā)展和臨床研究相對滯后的矛盾，以及需要單位間、單位內(nèi)部部門間通力合作與管理協(xié)調(diào)措施相對落后的矛盾，嚴重影響了醫(yī)療機構(gòu)干細胞研究項目的推進。

1 干細胞制劑制備存在的問題與建議

由于醫(yī)療機構(gòu)通常不具備制備臨床級干細胞生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）環(huán)境、專用儀器設備和專業(yè)制劑制備人員，醫(yī)療機構(gòu)必須與制劑制備機構(gòu)合作，由后者提供經(jīng)過工藝驗證、符合標準的細胞制劑。目前這方面主要存在三個問題：干細胞制劑制備機構(gòu)很多，但產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊；干細胞制劑功能關鍵指標的質(zhì)量差異可能會影響干細胞的臨床治療效果的評估；干細胞制劑輸注前，醫(yī)療機構(gòu)對制劑進行質(zhì)量復核標準無據(jù)可依。

1.1 干細胞制劑制備機構(gòu)選擇的困境

解決干細胞制劑制備機構(gòu)選擇困境最好的辦法是建立國家干細胞資源庫[4]，按照《干細胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》（2016）[5]、《干細胞通用要求》（2020）[6]等行業(yè)規(guī)范的要求提供標準化制備的、質(zhì)量合格的干細胞制劑。目前在北京和上海已有國家干細胞資源庫，但合作機制不暢通，滿足不了全國性臨床研究需求。建議國家制定合理的干細胞發(fā)展規(guī)劃，加大公益性干細胞資源庫的投入力度，提高干細胞制劑生產(chǎn)能力，加強與醫(yī)療機構(gòu)臨床合作。同時，建立省級或區(qū)域性公益性干細胞制備示范機構(gòu)，供干細胞研發(fā)企業(yè)參照，并定期對干細胞制備單位和企業(yè)進行檢查與評估。

1.2 干細胞制劑質(zhì)量差異影響療效評估

2019 年頒布的《干細胞制劑制備與質(zhì)檢行業(yè)標準（試行）》[7]及2022 年在第三屆中國干細胞與再生醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新平臺（干細胞創(chuàng)新平臺）大會發(fā)布的一系列干細胞相關標準，都對干細胞質(zhì)檢的關鍵質(zhì)量屬性指標、技術(shù)要求、檢驗方法進行了規(guī)定。比如，《人間充質(zhì)干細胞團體標準》[8]中明確指出了細胞存活率、表面標志物陽性率等指標的具體范圍，但諸如細胞因子分泌水平、免疫細胞抑制率等關鍵指標尚無明確規(guī)定。建議行業(yè)協(xié)會進一步細化干細胞關鍵質(zhì)量評價指標的要求；同時建議建立區(qū)域性干細胞質(zhì)量檢測機構(gòu)和動態(tài)干細胞質(zhì)檢與室間質(zhì)評制度，以保證質(zhì)量檢測與放行檢驗的可靠性。

1.3 干細胞制劑質(zhì)量復核無據(jù)可依

依據(jù)北京市衛(wèi)健委2017 年頒布的 《醫(yī)療機構(gòu)合作開展干細胞臨床研究干細胞制劑院內(nèi)質(zhì)量管理指南》[9]的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)在給患者使用干細胞制劑前，需要進行確證檢驗，具體的檢驗項目可根據(jù)具體情況制定，但至少需要包括細胞計數(shù)和細胞存活率檢測。然而該指南并未明確規(guī)定細胞計數(shù)和細胞存活率的合格范圍，導致醫(yī)療機構(gòu)在制定干細胞質(zhì)量復核標準時無據(jù)可依。2019 年頒布的《干細胞制劑制備與質(zhì)檢行業(yè)標準（試行）》[7]要求對每批干細胞產(chǎn)品留樣與必要時進行質(zhì)量復核檢驗，但也未規(guī)定具體項目和指標。建議團體標準或指南對醫(yī)療機構(gòu)復核時干細胞制劑的細胞數(shù)與細胞存活率等關鍵指標的合格范圍進行規(guī)定，對于誘導型多能干細胞來源細胞和人胚來源干細胞還需要對終末功能細胞的合格比例進行規(guī)定。

2 干細胞臨床前研究存在的問題與建議

醫(yī)療機構(gòu)進行干細胞項目備案時，需要從藥代動力學、安全性和有效性評價三方面提供干細胞制劑治療適應證的臨床前研究報告。這方面存在的問題包括臨床研究的適應證選擇的困難、醫(yī)療機構(gòu)未獨立開展臨床前研究和大動物臨床前研究經(jīng)驗不足難于開展[3]等問題。

2.1 干細胞臨床研究適應證選擇的困難

盡管理論上干細胞是一種全能性細胞，但外源輸入后這些細胞是否能夠發(fā)揮疾病治療效果還與其在體內(nèi)的組織分布、存活時間、組織整合等因素密切相關。建議針對目前沒有有效干預措施的、難治性的疾病，著重從干細胞的特性是否契合疾病發(fā)病機制的角度選擇適應證。比如，利用誘導型胚胎干細胞、胚胎干細胞來源細胞的組織替代功能治療遺傳代謝性疾病；利用間充質(zhì)干細胞的促進損傷修復功能治療器官衰老或衰竭性疾病；利用間充質(zhì)干細胞的免疫抑制功能治療自身免疫性疾病等。

2.2 未獨立開展臨床前研究

一些醫(yī)療機構(gòu)為了項目快速推進，直接使用制劑制備機構(gòu)的臨床前研究數(shù)據(jù)或者委托第三方開展臨床前研究，在模型制備、結(jié)果評價等方面存在一些問題。建議醫(yī)療機構(gòu)利用自己學科的優(yōu)勢與既往在適應證相關動物模型和體外細胞模型方面積累的研究經(jīng)驗，由醫(yī)療機構(gòu)人員采用擬用于臨床研究的干細胞制劑針對適應證獨立開展臨床前研究，積累第一手的臨床前實驗數(shù)據(jù)。

2.3 大動物臨床前研究經(jīng)驗不足難于開展

一般醫(yī)療機構(gòu)的臨床前研究多在大鼠、小鼠疾病模型中開展，缺少狗、豬、猴等大動物疾病模型制備的研究經(jīng)驗和研究經(jīng)費。建議醫(yī)療機構(gòu)、制劑制備單位與專門的大動物研究機構(gòu)合作，共同討論和開展針對特定適應證的大動物臨床前研究。建議國家設置干細胞制備、治療的研究項目，方便聯(lián)合解決干細胞臨床前研究中的關鍵問題。

3 干細胞臨床研究存在的問題與建議

依據(jù)《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》（2015）規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)作為責任主體開展干細胞臨床研究時，需要任命干細胞質(zhì)量授權(quán)人，建立干細胞臨床研究的組織管理體系和項目運行管理體系，對項目全過程進行質(zhì)量控制與運行管理，以保證研究質(zhì)量、預防風險。在具體執(zhí)行過程中，存在臨床研究主體責任不明確[10]、干細胞質(zhì)量授權(quán)人制度落實不到位、干細胞學術(shù)審查與倫理審查經(jīng)驗不足、多數(shù)臨床研究尚處于Ⅰ/Ⅱ期階段因而臨床轉(zhuǎn)化尚需時日等問題。

3.1 干細胞臨床研究主體責任不明確

按照備案制開展干細胞臨床研究時，醫(yī)療機構(gòu)本應作為責任主體，承擔發(fā)起、開展臨床研究，并提供研究經(jīng)費的任務[11]，但目前一些項目的研究經(jīng)費仍來源于干細胞制備機構(gòu)，嚴重影響了醫(yī)療研究機構(gòu)的主體地位。建議國家建立公益性干細胞資源庫為醫(yī)療機構(gòu)提供符合標準的干細胞制劑的同時，建立固定的成果分享模式，既可以保護干細胞資源庫、醫(yī)療機構(gòu)雙方的利益，也能夠避免公司因逐利可能對研究產(chǎn)生影響。如果短期內(nèi)無法實現(xiàn)，建議政府在備案干細胞臨床研究項目的同時匹配臨床研究經(jīng)費，以保護醫(yī)療機構(gòu)在項目中的貢獻與權(quán)益。

3.2 干細胞質(zhì)量授權(quán)人制度落實不到位

質(zhì)量授權(quán)人承擔著對醫(yī)療機構(gòu)開展的干細胞臨床研究項目從發(fā)起、立項審查、登記備案、項目實施到項目終止的全過程進行質(zhì)量控制與運行管理的任務，承擔著對每批次干細胞制劑進行制備記錄與放行檢驗材料的審核任務，承擔著醫(yī)療機構(gòu)對每批次干細胞制劑進行質(zhì)量復核檢驗報告的審核任務，未經(jīng)質(zhì)量授權(quán)人簽批的干細胞不能應用于臨床。但很多醫(yī)療機構(gòu)對此不夠重視，相關的流程（尤其是干細胞制劑放行管理制度）不完善甚至缺失，增加了臨床研究的風險。建議醫(yī)療機構(gòu)充分認識到質(zhì)量授權(quán)人制度的重要性，完善醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)干細胞制劑放行管理制度，以保障干細胞臨床研究能夠安全、合規(guī)地開展。

3.3 醫(yī)療機構(gòu)干細胞學術(shù)審查水平有待提高

國家和省級的干細胞審查非常專業(yè)、權(quán)威，但醫(yī)療機構(gòu)的干細胞學術(shù)委員會尚存在干細胞制劑制備與臨床研究審核經(jīng)驗不足的問題。建議醫(yī)療機構(gòu)的干細胞學術(shù)委員會委員包括國內(nèi)或地區(qū)干細胞制劑制備專家、干細胞臨床研究專家和疾病適應證相關的臨床專家，共同依據(jù)臨床前動物實驗、細胞水平的體外實驗以及既往發(fā)表的同類干細胞制劑人體研究數(shù)據(jù)，充分預測和評估干細胞制劑針對適應證的療效和安全性，重點預測不良反應的類型、分布、發(fā)生率等，以給出專業(yè)的修改建議。

3.4 醫(yī)療機構(gòu)干細胞倫理審查經(jīng)驗不足

干細胞作為新的疾病治療方法，對醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的審查能力提出了更高的要求，需要依據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南（2020 版）》[12]附則六“干細胞臨床研究倫理審查”和中國細胞生物學會2022 年發(fā)布的《人干細胞研究倫理審查技術(shù)規(guī)范》[13]開展倫理審查。建議倫理委員會中包括干細胞研究專家、臨床研究設計專家、統(tǒng)計學專家，乃至不懂干細胞的人員和律師等，就是否采用了合理有效的研究設計，如以最低的受試者數(shù)量來解答科學問題、可選擇的替代治療方式、風險告知內(nèi)容、風險處置措施、受試者保護等方面進行評估并給出專業(yè)的修改建議。

3.5 多數(shù)臨床研究尚處于Ⅰ/Ⅱ期階段，臨床轉(zhuǎn)化尚需時日

截至目前，在國家衛(wèi)生健康委員會備案的Ⅰ/Ⅱ期干細胞臨床研究項目已有一百余項，阻礙干細胞成藥與臨床推廣應用的關鍵是人體藥代動力學數(shù)據(jù)不足影響后續(xù)療效評估與臨床轉(zhuǎn)化的問題。對于通過組織替代發(fā)揮治療作用的干細胞(如誘導型胚胎干細胞或胚胎干細胞衍生的功能細胞)，建議在遵循《生物醫(yī)學新技術(shù)臨床應用管理條例（征求意見稿）》[14]的基礎上，探索新的、可行的移植細胞無害化標記與動態(tài)示蹤技術(shù)，在不影響干細胞功能的情況下追蹤其體內(nèi)分布、存活與定植。針對短期通過抑制炎癥、促進損傷修復而發(fā)揮作用的干細胞(如間充質(zhì)干細胞)，由于其主要通過分泌細胞因子或外泌體發(fā)揮疾病治療作用，建議探索移植干細胞分泌的細胞因子、外泌體的示蹤技術(shù)，進而明確其靶向目標器官、發(fā)揮治療作用的藥代動力學特點。

3.6 缺少專職干細胞臨床研究團隊與相關技能培訓

目前醫(yī)療機構(gòu)干細胞臨床研究團隊多基于已有的藥物臨床研究團隊，但干細胞作為活細胞藥物不同于傳統(tǒng)藥物，使用前的質(zhì)量復核、操作流程及后續(xù)隨訪均需持續(xù)優(yōu)化。建議依據(jù)《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》與《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法（試行）》[15]建立專職的干細胞臨床研究團隊，對開展干細胞臨床研究人員進行資質(zhì)培訓、技能培訓、業(yè)務培訓與倫理培訓；規(guī)范制定臨床研究手冊，明確臨床研究人員的分工與協(xié)作機制；在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部統(tǒng)籌協(xié)調(diào)、提供配套檢驗與服務措施，并鼓勵開展多中心干細胞臨床研究等。

醫(yī)療機構(gòu)開展干細胞臨床研究可以借鑒上海東方醫(yī)院、中山大學附屬第三醫(yī)院等建立生產(chǎn)、研究、應用一體化的協(xié)同創(chuàng)新模式。在不具備臨床級干細胞制備能力的情況下，醫(yī)療機構(gòu)可以借鑒中南大學湘雅醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院等與國家級、省部級干細胞庫優(yōu)勢互補、合作共贏的模式。為了更好地滿足醫(yī)療機構(gòu)對干細胞的臨床研究需求，需要國家加大公益性干細胞資源庫的投入力度，行業(yè)協(xié)會細化不同類型干細胞關鍵質(zhì)量評價指標的要求，醫(yī)療機構(gòu)定期更新知識儲備與管理政策、健全評價機構(gòu)與制度，以達到有序開展干細胞臨床研究規(guī)范和降低臨床研究風險的目的。