鐘麗娟, 彭麗琳, 楊 波, 陸元志

1 病例介紹

患者,男,65歲,因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物半個(gè)多月”于2021年6月30日到暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診。入院時(shí)患者無(wú)發(fā)熱、乏力,頸部及上肢活動(dòng)自如。體格檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部可觸及一腫物,大小約3.0 cm×3.0 cm,腫物邊緣較清楚,活動(dòng)度欠佳,局部皮膚無(wú)紅腫或破潰。患者既往有高血壓病史多年,規(guī)律服藥,個(gè)人史、婚育史及家族遺傳疾病史無(wú)特殊。入院時(shí)檢驗(yàn)結(jié)果示:促甲狀腺激素(TSH)2.79 mIU/L,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)5.12 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)12.57 pmol/L。甲狀腺球蛋白(TG)、降鈣素、癌胚抗原(CEA)和抗甲狀腺球蛋白抗體均正常。彩色超聲提示甲狀腺右葉內(nèi)低回聲區(qū)及甲狀腺左葉低回聲結(jié)節(jié),但性質(zhì)待定(C-TIRADS4b類)。左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大。CT檢查結(jié)果顯示:雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大;甲狀腺右葉低密度影。結(jié)合相關(guān)檢查,臨床診斷為甲狀腺惡性腫瘤,左頸部淋巴腫大不排除其他來(lái)源病變。2021年7月4日行甲狀腺癌根治術(shù)及左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果示:(1)甲狀腺右葉甲狀腺微小乳頭狀癌,腫瘤直徑約3 mm。免疫組化結(jié)果示:癌組織表達(dá)CK19、TG和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(galectin-3),甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)(-),BRAF(弱+),Ki67約1%(+)。(2)左頸淋巴結(jié):淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,見(jiàn)中-重度異型上皮樣細(xì)胞呈腺樣、篩狀、巢狀、條索狀排列,細(xì)胞核圓形或卵圓形,核仁明顯,核分裂象易見(jiàn)(見(jiàn)圖1?)。免疫組化結(jié)果(見(jiàn)圖1??):異型細(xì)胞表達(dá)前列腺磷酸酶(PAP)、前列腺特異性抗原(PSA)、CK8、ERG和CK19,不表達(dá)TPO、TTF-1、TG、Glypican-3、CK7、CK20、CDX-2、肝細(xì)胞(hepatocyte)石蠟抗原和P63,Ki67熱點(diǎn)區(qū)約為50%(+)。符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌,傾向前列腺來(lái)源。術(shù)后完善相關(guān)腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查,結(jié)果顯示:游離PSA(百分比值0.18)、PAP(24.99 ng/ml)和總PSA(71.14 ng/ml)均升高。盆腔MRI與PET-CT考慮前列腺癌(prostate cancer,PCa)可能性大(見(jiàn)圖2)。前列腺穿刺活檢病理診斷:前列腺腺泡型腺癌,Gleason評(píng)分9分,WHO/ISUP 5級(jí)(見(jiàn)圖1?)。

?淋巴結(jié)腫瘤組織呈巢團(tuán)狀、腺管樣排列(×200);?淋巴結(jié)腫瘤組織PSA表達(dá)陽(yáng)性(×100);?淋巴結(jié)腫瘤組織Ki67高表達(dá)(×100);?前列腺腫瘤組織腺體分化不良、融合,部分呈單個(gè)細(xì)胞及細(xì)胞條索狀(×200)

PET-CT顯示前列腺形態(tài)不規(guī)則,右后方見(jiàn)結(jié)節(jié)狀糖代謝增高灶,SUVmax約5.9,大小約2.5 cm×1.9 cm

2 討論

2.1PCa是全球男性癌癥死亡的常見(jiàn)癌癥,我國(guó)近

年來(lái)發(fā)病率平均每年增加2.6%[1]。PCa最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨骼、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肝臟和胸部[2]。頸部淋巴結(jié)作為非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況罕見(jiàn),文獻(xiàn)報(bào)道其轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為0.25%～1.00%[3],且多數(shù)發(fā)生于左頸部淋巴結(jié),右側(cè)較少累及[4]。其中鎖骨上、縱隔、肺和腹膜后轉(zhuǎn)移很少作為晚期PCa的初始表現(xiàn)發(fā)生[5]。研究顯示,大多數(shù)累及頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移性腫瘤來(lái)自上呼吸道、頭頸部的癌癥,PCa中頸部淋巴結(jié)受累的情況少見(jiàn)[6-9]。

2.2多發(fā)性原發(fā)癌是指體內(nèi)產(chǎn)生2種或2種以上互不相干的惡性腫瘤,又稱多原發(fā)癌或重復(fù)癌。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在1 104 269例癌癥患者中多發(fā)性原發(fā)癌患病率為0.73%～11.70%[10]。多發(fā)性原發(fā)癌患者常見(jiàn)的同步腫瘤部位為乳腺-乳腺、肺-肺、膀胱-前列腺和子宮-卵巢[11]。PCa合并甲狀腺癌的多發(fā)性原發(fā)癌少見(jiàn),一項(xiàng)研究表明1 102例PCa患者中僅發(fā)現(xiàn)5例(0.45%)合并甲狀腺癌發(fā)生[12]。本例患者無(wú)明顯泌尿系統(tǒng)疾病的臨床癥狀及體征,僅因發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大就診。臨床診斷首先懷疑甲狀腺病變,在甲狀腺近全切除術(shù)和淋巴結(jié)活檢術(shù)中,發(fā)現(xiàn)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在患者沒(méi)有泌尿系統(tǒng)特殊癥狀或血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物改變情況下,以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要表現(xiàn)的PCa,臨床難以明確,需要結(jié)合血清PSA等標(biāo)志物檢測(cè)、活檢組織和免疫組織化學(xué)檢測(cè)等進(jìn)行診斷。

2.3PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差,但目前分子機(jī)制尚未完全闡明。新近癌癥基因組圖結(jié)果顯示:TMPRSS2-ERG、PTEN、MYC、TP53、RB、SPOP和FOXA1等基因變異是驅(qū)動(dòng)PCa發(fā)生的關(guān)鍵因素,而AR基因擴(kuò)增或突變及TP53突變?cè)趶?fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性PCa組織中進(jìn)一步富集[13]。一項(xiàng)包含約25 000例泛癌組學(xué)研究數(shù)據(jù)證實(shí),PCa器官特異性轉(zhuǎn)移具有相對(duì)特異的基因變異譜,如發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的PCa主要與AR擴(kuò)增、PTEN缺失有關(guān),但少見(jiàn)TMPRSS2-ERG融合;肝轉(zhuǎn)移的PCa卻富集了常見(jiàn)抑癌基因失活,包括PTEN與RB1缺失及APC基因突變;腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)高頻AR擴(kuò)增和NOTCH通路改變,而肺轉(zhuǎn)移患者病變發(fā)現(xiàn)高頻的APC和CTNNB1突變,提示W(wǎng)nt通路異常激活是主要的驅(qū)動(dòng)力量[14]。而遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TP53突變及TMPRSS2-ERG融合關(guān)系密切[15]。本例患者病變組織有待于二代基因測(cè)序(next generation sequencing,NGS)明確其基因變異譜特征。

2.4就病理診斷而言,由于鏡下不典型的形態(tài)改變、穿刺組織小及缺乏典型臨床特征,PCa頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷容易忽略,免疫組織化學(xué)檢測(cè)相關(guān)標(biāo)志物將有助于診斷。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌還需鑒別其他部位來(lái)源的惡性腫瘤:(1)消化道來(lái)源的腺癌:免疫組化CEA、CDX-2、CK20陽(yáng)性表達(dá),PSA和P504S不表達(dá)。(2)肺腺癌或鱗癌轉(zhuǎn)移:免疫組化TTF-1、CK7、NapsinA、P63或P40陽(yáng)性表達(dá)。(3)惡性黑色素瘤:HMB45和S-100表達(dá)陽(yáng)性。(4)頭頸部來(lái)源腫瘤:常見(jiàn)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移,可表達(dá)TTF-1、CK19和galectin-3等。本例患者B超結(jié)果提示甲狀腺存在病變,因此容易考慮為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。

2.5本病例中甲狀腺病變具有典型乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)特征。鏡下見(jiàn)癌細(xì)胞呈乳頭狀突起伴毛玻璃樣細(xì)胞核和核溝等特征。分子水平上,BRAFV600E突變是PTC最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)變異,其次是RAS基因突變(NRAS,HRAS和KRAS)。另外,TERT啟動(dòng)子突變(TERTC228T)與PTC進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān),可能成為預(yù)測(cè)PTC復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物之一[16],而P53、PTEN等基因突變?cè)诤艽蟪潭壬蠀⑴cPTC演進(jìn)。在所有多發(fā)性原發(fā)癌患者中,常見(jiàn)BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM和MSH6胚系基因變異致病[17]。關(guān)于PCa和甲狀腺癌共同發(fā)生的基因變異目前鮮見(jiàn)關(guān)聯(lián)性文獻(xiàn)報(bào)道。本例患者同時(shí)存在2種惡性腫瘤,是否存在胚系基因變異有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,PCa頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合并甲狀腺癌同時(shí)發(fā)生十分罕見(jiàn),當(dāng)遇到以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀的老年男性患者,即使患者存在甲狀腺癌或者其他原發(fā)性癌,而無(wú)明顯泌尿系統(tǒng)癥狀體征時(shí),也需要高度警惕多發(fā)性原發(fā)癌的可能性。結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物及病理形態(tài)特征和免疫組化明確診斷。此外,進(jìn)一步關(guān)注PCa分子/基因變異特征,將有助于臨床個(gè)體化精準(zhǔn)治療、預(yù)后判斷及全程管理。