趙佳麗，徐海虹，余旭彪，盧海躍，王曉衛(wèi)，陳麗芳

1.臨海市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江臨海 317000；2.臨海市中醫(yī)院呼吸科，浙江臨海 317000

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療將晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的5 年生存率提高至15.5%～23.2%，在程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）高表達(dá)的NSCLC 患者中5 年生存率可提高至25.0%～29.6%。然而在治療過(guò)程中，患者可出現(xiàn)抗藥性，導(dǎo)致僅部分患者可從免疫治療中獲益[1-2]。PD-L1、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）是影響晚期NSCLC患者免疫治療療效的重要影響因素[3]。因此，有效降低晚期NSCLC 患者的PD-L1、CTC 水平對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。研究指出，中醫(yī)在惡性腫瘤治療中具有改善患者預(yù)后的潛能[4]。在中醫(yī)學(xué)中，晚期NSCLC 屬“肺積”“息賁”范疇，始于癌毒內(nèi)生，本質(zhì)在于正氣不足，陰陽(yáng)失調(diào)，邪毒內(nèi)侵，痰瘀交結(jié)，產(chǎn)生積塊，加之免疫療法的攻伐作用，可導(dǎo)致患者脾腎兩虛、健運(yùn)失司、臟腑失調(diào)，治療應(yīng)健脾益氣補(bǔ)腎。培土滋腎方以培土生金法為基礎(chǔ)擬定，具有滋腎補(bǔ)脾之效，既往研究證實(shí)其可抑制癌細(xì)胞，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[5-6]。但其能否有效降低晚期NSCLC患者的PD-L1、CTC 水平，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究擬探討培土滋腎方聯(lián)合免疫治療對(duì)晚期NSCLC患者PD-L1、CTC 水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2021 年1 月于臨海市中醫(yī)院治療的100 例晚期NSCLC 患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組各50例。研究組患者男26 例，女24 例；年齡50～70 歲，平均（62.45±5.24）歲；鱗癌31 例，腺癌19 例；Ⅲb期19 例，Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。對(duì)照組患者男31 例，女19 例；年齡50～70 歲，平均（61.93±5.36）歲；鱗癌28 例，腺癌22 例；Ⅲb 期20 例，Ⅲc 期13 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)臨海市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：倫審（科）第2 號(hào)]，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]中NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中肺積、脾腎兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理診斷為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②接受ICI 治療；③免疫組織化學(xué)檢測(cè)PD-L1 表達(dá)≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎等重要臟器功能障礙或合并感染者；②合并其他腫瘤者；③無(wú)可測(cè)量評(píng)估的病灶者；④近期接受過(guò)重大手術(shù)者；⑤依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組患者予帕博利珠單抗[注冊(cè)證號(hào)：S20180019，生產(chǎn)廠商：MSD Ireland（Carlow），規(guī)格：100mg/4ml]治療，200mg/次，3 周1 次，靜脈滴注。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予培土滋腎方治療，組方：生黃芪、生薏仁各30g，黨參、茯苓、女貞子、熟地黃、南沙參、北沙參、枸杞子、淫羊藿、天冬各15g，半夏、白術(shù)各10g。加減：咳血者，加蒲黃、五靈脂等化瘀止血；咳嗽、咳痰甚者，加川貝母、杏仁、桔梗等化痰止咳；胃脘不適者，加陳皮等理氣和胃；胸悶、胸痛甚者，加薤白、枳實(shí)等以調(diào)暢氣機(jī)；大便干結(jié)者，加大黃、火麻仁等以通便；納食差者，加炒山楂、焦神曲、麥芽等以健脾胃。每日1 劑，加水500ml，每劑煎煮至300ml，早晚分服，每次服用150ml。21d 為1 個(gè)療程，每個(gè)療程間隔14d，共治療10 個(gè)療程。

1.3.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有病灶消失，病理性淋巴結(jié)短徑減小到＜10mm；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶總徑減少30%及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶總徑既沒(méi)有減小到PR，也沒(méi)有增加到PD；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶總徑增加至少20%，除此之外，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為PD。計(jì)算客觀緩解率（objective remission rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]對(duì)患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶氣短按癥狀無(wú)、輕、中、重進(jìn)行分級(jí)量化計(jì)分，分別計(jì)0 分、2 分、4 分、6 分。②CTC及PD-L1 表達(dá)水平：采集患者治療前及治療結(jié)束后晨起空腹外周靜脈血5ml，使用Parsortix 系統(tǒng)從外周血樣本中富集CTC。采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)PD-L1 表達(dá)水平。③不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，參照《國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版》[10]評(píng)估藥物毒性反應(yīng)及級(jí)別：0 級(jí)，無(wú)；Ⅰ級(jí)，輕度反應(yīng)；Ⅱ級(jí)，中度可耐受；Ⅲ級(jí)，中度不可耐受；Ⅳ級(jí)，重度并威脅生命。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，研究組患者的ORR 和DCR 均高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較

2.2 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者的咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組患者的CTC 及PD-L1 水平比較

治療前，兩組患者的CTC 及PD-L1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者的CTC 及PD-L1 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后CTC 及PD-L1 水平比較（）

表3 兩組患者治療后CTC 及PD-L1 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)輕微可耐受。研究組患者的貧血、胃腸道不良反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），其余不良反應(yīng)兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

培土滋腎方以扶正固本、調(diào)理脾腎為首務(wù)，調(diào)和陰陽(yáng)氣血，溫潤(rùn)相宜，奏健脾補(bǔ)腎、益氣生血之效[11]。既往研究顯示培土滋腎方應(yīng)用于NSCLC 患者可有效提高患者的臨床療效，緩解臨床癥狀，降低化療不良反應(yīng)[12]。為此，本研究將其應(yīng)用于接受免疫治療的晚期NSCLC 患者，治療10 個(gè)周期后，研究組患者的ORR、DCR 略高于對(duì)照組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因：培土滋腎方具滋腎補(bǔ)脾之效。現(xiàn)代藥理研究表明，培土滋腎方可提高免疫功能、活化自然殺傷細(xì)胞功能、誘生干擾素、白細(xì)胞介素等抗腫瘤細(xì)胞因子，并具有直接抑制癌細(xì)胞、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用[13]。兩組患者的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療周期較短有關(guān)，中醫(yī)藥治療效果還未完全顯現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者的中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組，究其原因：中醫(yī)認(rèn)為正氣虛損，脾氣虧虛致水谷不化，衛(wèi)外失職，邪氣乘虛襲肺，郁結(jié)胸中，肺氣憤郁，肺宣降失司，積聚成痰，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈，久而成塊。故在培土健脾時(shí)，應(yīng)重視益腎固本之法。培土滋腎方中黃芪甘溫，純陽(yáng)固表壯脾胃，補(bǔ)諸虛不足，淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，為君藥；黨參、生薏仁、茯苓、白術(shù)培土生金，健脾補(bǔ)肺為臣藥；北沙參、南沙參、熟地黃、天冬、女貞子、枸杞子滋肺腎之陰，為佐藥；半夏化痰降逆止嘔為使藥。全方以扶正固本、調(diào)理脾腎為首務(wù)，既補(bǔ)先天，又補(bǔ)后天，陰陽(yáng)雙補(bǔ)，補(bǔ)而不滯，溫而不燥，和而不剛，共奏健脾補(bǔ)腎、益氣生血之效[14]。進(jìn)而有效改善患者的中醫(yī)證候積分。

本研究中研究組患者治療后的CTC 及PD-L1 表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，表明培土滋腎方聯(lián)合免疫治療可有效降低晚期NSCLC 患者的CTC 及PD-L1水平。分析認(rèn)為：免疫療法可靶向腫瘤免疫逃逸信號(hào)，抑制腫瘤免疫逃逸。培土滋腎方具健脾補(bǔ)腎之效，可促進(jìn)患者免疫細(xì)胞活化，促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)免疫功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，健脾理氣藥具抑制癌細(xì)胞、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、提高免疫調(diào)節(jié)等功效；同時(shí)對(duì)免疫治療、化療等具有減毒增效的作用[15]。黃芪中所含多糖成分能促進(jìn)抗體形成，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化；黨參、白術(shù)、枸杞子等對(duì)腫瘤有不同程度的抑制作用，對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫均有良好的調(diào)節(jié)作用[16]，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低晚期NSCLC 患者的CTC及PD-L1 水平。

研究組患者的貧血、胃腸道不良反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率均低于對(duì)照組。培土滋腎方壯脾胃，滋補(bǔ)元?dú)狻，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中所含的皂苷、異黃酮類化合物、硒元素、多糖、氨基酸等能減輕ICI 的腎毒性[17]；黨參、白術(shù)、女貞子、枸杞子等所含的有效成分能促進(jìn)紅系造血祖細(xì)胞及紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，提升血紅蛋白水平；同時(shí)黨參、白術(shù)、半夏等健脾和胃藥可改善胃腸道功能[18-21]，進(jìn)而降低患者的貧血、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害發(fā)生率。

綜上所述，培土滋腎方聯(lián)合免疫治療可改善晚期NSCLC 患者的臨床癥狀，降低患者的CTC、PD-L1水平，不良反應(yīng)輕微，安全性良好。