孫宏迪（Sun Hongdi），黃瑛（Huang Ying），朱永林（Zhu Yonglin），胡理明（Hu Liming）

溫州市人民醫(yī)院血液科，溫州 325000

我國(guó)血友病的患病率在（2.73～3.09）/10 萬(wàn)［1］。隨著我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，特殊病種醫(yī)療政策的實(shí)施和因子替代療法的推廣，血友病患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量逐漸得到改善，而出血以外的并發(fā)癥—繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥則已成為對(duì)患者健康的一種新威脅。發(fā)達(dá)國(guó)家血友病患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量已同正常人群相近，但也同樣面臨一些新的挑戰(zhàn)，其中之一便是骨質(zhì)疏松癥［2］。臨床上屢屢觀察到血友病患者因骨質(zhì)疏松癥而發(fā)生脆性骨折，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)亦不乏血友病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的報(bào)道，然而傳統(tǒng)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因中并未將血友病列于其中［3-4］，為此我們對(duì)有關(guān)血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的文獻(xiàn)做一復(fù)習(xí)，以供進(jìn)一步研究參考。

1 骨質(zhì)疏松癥定義、分類及診斷

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加和骨折發(fā)生率升高的疾病。骨質(zhì)疏松癥可以通過(guò)存在脆性骨折或骨密度（bone mineral density，BMD）的測(cè)量來(lái)確定。WHO 將處于峰值骨量階段年輕成年婦女的BMD 作為確定骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)。每低于峰值骨量的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（或T 值降低一個(gè)單位），女性骨折的危險(xiǎn)性就增加一倍。將T 值小于-2.5定義為骨質(zhì)疏松癥，T值大于-1為正常骨量，T值為-2.5～-1為骨量減少，T 值小于-2.5 合并脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。骨密度測(cè)量首選方法是雙能X線骨吸收儀（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）。部位采用髖骨、脊柱前后位及側(cè)位測(cè)定。跟骨和腕骨的BMD 也可使用這種技術(shù)測(cè)量。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性（或特發(fā)性）骨質(zhì)疏松癥分為經(jīng)絕后和老年性骨質(zhì)疏松癥兩種類型。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由對(duì)骨骼有害的基礎(chǔ)病或藥物導(dǎo)致的［5］。血友病骨質(zhì)疏松癥屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

2 血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥研究概況

早在1994 年，學(xué)者Gallacher 等［6］已經(jīng)報(bào)道了血友病患者可并發(fā)骨疏松癥。他們對(duì)19 例成人重型血友病A患者和正常對(duì)照者以雙能X線吸收法檢測(cè)腰椎及股骨頸的BMD，首次證實(shí)了重型血友病A 患者存在顯著的骨量減少。2004年Barnes等［7］研究了澳大利亞墨爾本19 例兒童重型血友病患者和對(duì)照者的腰椎BMD（以QUR4500骨密度儀檢測(cè)），顯示兒童重型血友病患者同樣存在骨量減少，而血友病關(guān)節(jié)病是其誘發(fā)的危險(xiǎn)因素。而后印度、埃及也相繼報(bào)告了以DXA檢測(cè)成人及兒童血友病患者BMD，證明其存在并發(fā)骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的情況［8-9］。2010年來(lái)自希臘的Katsarou等［10］報(bào)告了迄今病例數(shù)最多的對(duì)血友病患者并發(fā)骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的研究結(jié)果。該研究共納入90例患者，年齡在18～60歲，其中80 例（89%）重型血友病中，70 例（77.8%）發(fā)生血友病關(guān)節(jié)病，35 例（38.9%）發(fā)現(xiàn)HIV 陽(yáng)性，86 例（95.5%）發(fā)現(xiàn)HCV 陽(yáng)性。90 例患者中75 例腰椎及72 例股骨頸分別接受DXA 檢測(cè)BMD。結(jié)果表明：65%患者腰椎部位及86%患者股骨頸部位有檢測(cè)到BMD 降低，其中符合骨質(zhì)疏松癥診斷的患者比例分別為13.3%及55.6%。作者認(rèn)為如此高的患病率與組內(nèi)患者存在高比率的嚴(yán)重血友病關(guān)節(jié)病及高比率的HIV 感染有關(guān)。此外，該研究還檢測(cè)了患者骨吸收和骨形成的生化標(biāo)記物以及破骨細(xì)胞刺激物質(zhì)，探討了其病理生理機(jī)制。結(jié)論認(rèn)為血友病患者之所以出現(xiàn)骨量丟失或骨質(zhì)疏松癥是由于骨吸收和骨形成之間失平衡所致。

隨著時(shí)間的推移，伊朗、印度、英國(guó)和我國(guó)相關(guān)研究人員均報(bào)道了成人血友病骨質(zhì)疏松癥的患病情況［11-14］。研究分別報(bào)道病例數(shù)為40例、42例、37例、48 例，各組骨量減少患病率為50%、45.2%、24%及100%，而符合骨質(zhì)疏松癥者比例分別為8%、23.8%、5%及不詳。危險(xiǎn)因素涉及嚴(yán)重血友病關(guān)節(jié)病、活動(dòng)功能障礙、HIV、HCV 感染、低體重指數(shù)（body mass index，BMI）及吸煙。其病理生理機(jī)制可能為破骨活性增加而成骨活性未成比例升高所致。

3 血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的總體評(píng)論

兒童血友病患者維生素D 缺乏及其與骨量減少、骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系在臨床備受關(guān)注。Albayrak等［15］研究了47例兒童重型血友病患者的維生素D水平，發(fā)現(xiàn)45例（96%）有維生素D 水平減低，其中9例（19%）嚴(yán)重缺乏（＜10 ng/mL），只有2 例在正常水平（＞30 ng/mL）。Eldash 等［16］也曾研究?jī)和巡【S生素D 水平，發(fā)現(xiàn)43.2%患者有中度維生素D 缺乏，35.1%有輕度缺乏，同時(shí)鈣的水平也較對(duì)照者低，其維生素D 水平與BMD 的Z值呈正相關(guān)，認(rèn)為維生素D 缺乏是兒童血友病BMD 降低的主要原因。我國(guó)學(xué)者成曉玲等［17］曾對(duì)28 例兒童血友病骨密度變化與臨床相關(guān)性進(jìn)行研究，證明血友病患兒BMD 平均值明顯低于正常兒童。

然而，另有研究對(duì)血友病合并骨質(zhì)疏松癥存在不同的結(jié)論。希臘學(xué)者Christoforidis等［18］對(duì)27例兒童血友病患者和對(duì)照者進(jìn)行BMD 檢查，結(jié)果僅少數(shù)患兒有骨損害情況：2例（7.5%）患者腰椎BMDZ值＜-2，結(jié)論認(rèn)為兒童血友病患者不存在骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)。次年作者再度發(fā)表了對(duì)26 例血友病兒童研究結(jié)果［19］，其中重型17例、中型9例，1例有HCV感染，均無(wú)HIV 感染。研究方法以DXA 及骨定量超聲法（quantitative ultrasound sonography，QUS）分別檢測(cè)腰椎、橈骨、脛骨BMD。同時(shí)檢測(cè)患兒和對(duì)照者血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)記物：核因子κB配體的可溶性受體激活因子（sRANK-L）、護(hù)骨素（osteorotegenin，OPG）、骨鈣素（osteocalcin，OC）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及完整的甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）等。研究結(jié)果表明26 例患者中2 例（7.7%）BMDZ值＜-2，4 例（15.4%）BMDZ值在-1到-2之間，僅1例橈骨和2例脛骨QUSZ值＜-2。兩種BMD檢查方法均未證實(shí)血友病患兒存在骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)。骨轉(zhuǎn)換血清標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果：sRANk-L及OC 水平均明顯高于對(duì)照，而OPG 水平明顯低于對(duì)照，說(shuō)明患兒破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，并代償性地使成骨細(xì)胞功能也趨活躍。需要指出的是，這兩組病例中大多數(shù)血友病兒童都接受初級(jí)或次級(jí)因子替代預(yù)防治療，減少了血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生。此外，病例中均無(wú)HIV 感染者，這些原因均規(guī)避了誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果或許與這些特點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。

4 血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的致病危險(xiǎn)因素

學(xué)者Anagnostis等［21］于2015年在對(duì)血友病合并骨質(zhì)疏松癥既往研究文獻(xiàn)評(píng)論時(shí)指出，血友病患者成人或兒童均可能合并骨量減少。生理活動(dòng)減少，維生素D 缺乏均是導(dǎo)致骨量丟失的原因，HIV、HCV感染也與BMD 降低有關(guān)。1994 年Welten DC 等人［26］研究發(fā)現(xiàn)在健康的青少年中，適當(dāng)?shù)呢?fù)重鍛煉與高峰值骨量相關(guān)。2008 年Tlacuilo-Parra A 等［25］對(duì)62 名血友病患兒與性別、年齡、種族相匹配的62名健康兒童的橫斷面研究中顯示血友病患兒與健康兒童存在骨密度降低的比例分別為38%和15%，且發(fā)現(xiàn)血友病患兒較健康兒童運(yùn)動(dòng)量明顯減低。證實(shí)了血友病患兒運(yùn)動(dòng)量減少是導(dǎo)致骨密度降低的危險(xiǎn)因素。臨床試驗(yàn)證實(shí)，HIV 及HCV 感染和骨質(zhì)疏松有關(guān)［27］。血友病患者需要長(zhǎng)期輸注血漿及血制品，為HIV 及HCV 感染的高危人群。2009 年Gerstner G 等人［28］對(duì)30 名血友病患者的研究證實(shí)了感染HIV 及HCV 是血友病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的高危因素。目前，由于這些研究樣本太小，樣本間存在明顯的非均質(zhì)性，故對(duì)于血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的患病率以及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)法定論。

5 血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的干預(yù)措施

2015 年Kempton 等［20］通過(guò)Medline 搜索相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)血友病患者骨健康進(jìn)行復(fù)習(xí)。得出結(jié)果是：血友病患者因伴有許多危險(xiǎn)因素致其低骨量的發(fā)生明顯，較普通人群更為常見(jiàn)。促進(jìn)骨健康的建議是：早篩查和密切隨訪、預(yù)防血友病關(guān)節(jié)炎進(jìn)行長(zhǎng)期因子預(yù)防替代治療、鼓勵(lì)規(guī)則地鍛煉、足夠的維生素D攝入、戒煙、忌酗酒，≥50歲或＜50歲有脆性骨折史者或基于FRAX 評(píng)估工具骨折危險(xiǎn)增加者，不管血友病嚴(yán)重程度，均應(yīng)以DXA 篩選出低骨量者；一旦骨質(zhì)疏松癥成立，即按照針對(duì)骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者的方式指導(dǎo)治療，其原則類似于非血友病骨質(zhì)疏松癥的治療常規(guī)，常常包括雙磷酸鹽類。

此外有關(guān)血友病并骨骼BMD 降低的研究也有不一致的報(bào)道，有關(guān)骨折危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)也很少，因此提議使用FRAX 工具評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，定期對(duì)25歲時(shí)期患者骨密度進(jìn)行測(cè)定，精細(xì)評(píng)估骨量丟失的危險(xiǎn)因素，給予最佳的維生素D及鈣劑攝入方案，長(zhǎng)期的因子替代預(yù)防治療以及肌肉對(duì)抗訓(xùn)練，對(duì)有骨折風(fēng)險(xiǎn)的重癥病例給予雙磷酸鹽類以預(yù)防骨量的喪失。現(xiàn)在普遍認(rèn)為應(yīng)用凝血因子預(yù)防治療可以有效預(yù)防血友病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。2009 年Khawaj 等［24］比較了26 名長(zhǎng)期接受高劑量預(yù)防治療的重型血友病患者和未接受預(yù)防治療的輕型血友病患者的BMD，結(jié)果提示兩組患者之間腰椎、髖關(guān)節(jié)及股骨頸、大轉(zhuǎn)子部位的BMD 沒(méi)有顯著差異，首次提出了預(yù)防治療在預(yù)防血友病患者骨質(zhì)疏松方面的價(jià)值。我國(guó)郝曉陽(yáng)和鄭程等［22-23］曾對(duì)血友病性骨質(zhì)疏松做過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，涉及臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防治療等方面，為深入研究血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥提供了很好的參考。

綜上所述：血友病合并骨質(zhì)疏松癥無(wú)論是在兒童或是成人均是存在的，血友病關(guān)懷工作者及臨床工作者亦面臨血友病患者骨量減少或骨質(zhì)疏松的實(shí)際病例。少數(shù)研究的不同結(jié)論恐與研究對(duì)象不存在諸如HIV 感染、有很好的初級(jí)或次級(jí)預(yù)防治療、較好的關(guān)節(jié)畸形維護(hù)等有關(guān)。對(duì)各個(gè)存在差異的不同組別的研究結(jié)論表明血友病合并骨質(zhì)疏松癥是由后天性各種危險(xiǎn)因素存在所致。因此血友病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥是可以通過(guò)消除危險(xiǎn)因素的干預(yù)加以預(yù)防的。

作者貢獻(xiàn)聲明孫宏迪、黃瑛負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和文章撰寫；朱永林、胡理明負(fù)責(zé)整體設(shè)計(jì)和校正

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突