內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 對結(jié)核性胸腔積液及惡性胸腔積液的鑒別價值研究

池躍朋，梁亞充，李曉倩，王智慧，王玉紅，董雅坤，牛 波

胸腔積液因胸膜腔內(nèi)液體生產(chǎn)和吸收之間的不平衡引起，它與癌癥、感染或炎癥等全身性疾病密切相關(guān)［1-2］。在以淋巴細(xì)胞為主的滲出液中，結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液是兩種常見病因［3-4］。胸腔積液的處理和預(yù)后因病因而異，因此正確鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液非常重要。內(nèi)科胸腔鏡是一種高效、安全、簡單、經(jīng)濟(jì)的微創(chuàng)手術(shù)，在診斷和治療胸腔積液和胸腔疾病方面具有獨特的優(yōu)勢，也是目前診斷胸腔積液的理想手段［5］；但二者在胸部影像學(xué)及胸水常規(guī)檢測方面可能存在相似性，較難單獨通過內(nèi)科胸腔鏡進(jìn)行鑒別。因此，聯(lián)合簡單便捷的臨床指標(biāo)以利于這兩種胸腔積液的鑒別診斷是臨床研究關(guān)注的重點。Survivin（BIRC5）蛋白可在細(xì)胞增殖、凋亡作用中發(fā)揮重要調(diào)控作用，而細(xì)胞異常增殖同時在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用［6］。研究表明，結(jié)核的淋巴細(xì)胞胸腔積液表現(xiàn)出γ 干擾素及γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白10 （interferon induced protein 10，IP-10）表達(dá)增加［7］。基于此，本研究通過檢測結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者胸腔積液BIRC5、IP-10 水平，同時進(jìn)行內(nèi)科胸腔鏡檢查，探討其聯(lián)合鑒別診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性選取河北省胸科醫(yī)院2020 年1 月～2022 年5 月收治的108 例胸腔積液患者作為研究對象，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難及咳血等， 最終經(jīng)臨床診斷確診52 例為結(jié)核性胸腔積液患者（結(jié)核性胸腔積液組）、56 例為惡性胸腔積液患者（惡性胸腔積液組），其中結(jié)核性胸腔積液組年齡26 歲～80 歲，平均（54.67 ± 8.36）歲，男性37 例，女性15 例；惡性胸腔積液組年齡28 歲～78歲，平均（55.02 ± 8.81）歲，男性36 例，女性20 例。研究獲本院臨床醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)，患者及家屬均知曉胸腔鏡檢查必要性，均自愿簽同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）意識清醒，可自主配合完成研究者；（2） 術(shù)前心電圖及凝血功能檢查無異常者；（3）影像提示胸腔積液且B 超可定位。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有重要臟器功能缺陷；（2）有出血傾向者；（3）有呼吸循環(huán)衰竭者；（4）入院前3 個月內(nèi)接受過抗結(jié)核、抗腫瘤治療， 或接受過有創(chuàng)性胸腔膜檢查和治療者；（5）入院前3 個月有過非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療史者。

1.2 方法

1.2.1 結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)核性胸腔積液：胸水為滲出性、有結(jié)核病的相關(guān)臨床癥狀、腺苷脫氨酶升高，同時符合以下任意一項：（1） 結(jié)核分枝桿菌抗體檢測結(jié)果陽性；（2）IGRA 檢測結(jié)果陽性；（3）PDD 試驗陽性或強陽性。惡性胸腔積液：胸膜活檢組織中可發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞和病變組織， 胸腔積液中存在惡性細(xì)胞脫落現(xiàn)象。

1.2.2 胸腔積液BIRC5、IP-10 水平測定 收集常規(guī)胸腔穿刺術(shù)抽取的胸腔積液5 ml 標(biāo)本（術(shù)前），置于肝素抗凝管中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 法檢測保存的胸腔積液標(biāo)本中BIRC5、IP-10 水平， 采用美國Molecular Devices 公司的SpectraMax iD3 多功能酶標(biāo)儀在492 nm 處檢測吸光度，并進(jìn)行結(jié)果分析。

1.2.3 內(nèi)科胸腔鏡檢查 檢查設(shè)備選用日本Olympus 公司LTF-240 型電子胸腔鏡。術(shù)前給予患者吸氧、連接呼吸機(jī)、心電監(jiān)護(hù)等監(jiān)測生命體征，囑患者選健側(cè)臥位，根據(jù)術(shù)前定位，選取最佳進(jìn)鏡部位（一般為腋中線～腋后線第4 ～6 肋間隙）。常規(guī)消毒、鋪巾，采用2%利多卡因進(jìn)行麻醉，待完全麻醉后，切開皮膚1.0 ～1.5 cm，采用止血鉗將各層組織分離至胸膜處，置入Trocar 和胸腔鏡，至胸腔膜后緩慢吸出胸腔內(nèi)多余積液， 之后對臟層胸膜、膈胸膜等病變多發(fā)部位進(jìn)行仔細(xì)檢查，在非正常胸膜處行胸腔鏡直視下多點活檢，同時留存標(biāo)本，同時根據(jù)術(shù)中胸膜實際情況進(jìn)行松解粘連胸膜等相應(yīng)處理。所有操作結(jié)束后退鏡，置入胸腔閉式引流管，對皮膚及皮下組織進(jìn)行縫合并妥善固定。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)核性胸腔積液：胸腔鏡病理活檢可發(fā)現(xiàn)胸膜腔組織內(nèi)存在干酪樣壞死性肉芽腫，存在抗酸桿菌；（2）惡性胸腔積液：胸腔鏡病理活檢可發(fā)現(xiàn)病變組織及惡性細(xì)胞。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以（%）表示計數(shù)資料，各診斷方法特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度等比較均采用卡方檢驗；以（±s）表示計量資料，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗；胸腔積液BIRC5、IP-10 水平對結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷價值采用受試者工作特征 （ROC）曲線分析； 內(nèi)科胸腔鏡單獨及聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 與臨床診斷結(jié)果的一致性采用Kappa 檢驗，Kappa ≤0.4、0.4 ＜Kappa ≤0.6、0.6 ＜Kappa ≤0.8、Kappa ＞0.8 時，一致性分別為較差、中度、較高、極高。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、胸痛、發(fā)熱、氣短比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組一般資料比較［例（%），±s］

表1 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組一般資料比較［例（%），±s］

項目 結(jié)核性胸腔積液組（n=52）惡性胸腔積液組（n=56） t/χ2 值 P 值年齡（歲） 54.67±8.36 55.02±8.81 0.211 0.833性別 0.581 0.446男性 37（71.15） 36（64.29）女性 15（28.85） 20（35.71）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2） 22.92±2.78 22.84±2.91 0.146 0.884吸煙史 0.771 0.380無18（34.62） 24（42.86）有34（65.38） 32（57.14）飲酒史 0.240 0.624無32（61.54） 37（66.07）有20（38.46） 19（33.93）胸痛 0.045 0.832無39（75.00） 41（73.21）有13（25.00） 15（26.79）發(fā)熱 0.001 0.977無28（53.85） 30（53.57）有24（46.15） 26（46.43）氣短 0.449 0.503無19（36.54） 24（42.86）有33（63.46） 32（57.14）

2.2 兩組胸腔積液BIRC5、IP-10 水平比較 惡性胸腔積液組胸腔積液BIRC5 顯著高于結(jié)核性胸腔積液組，IP-10 顯著低于結(jié)核性胸腔積液組 （P ＜0.05）。見表2。

表2 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組胸腔積液中BIRC5、IP-10 水平比較（pg/ml，±s）

表2 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組胸腔積液中BIRC5、IP-10 水平比較（pg/ml，±s）

組別 例數(shù) BIRC5 IP-10結(jié)核性胸腔積液組 52 56.38 ± 16.95 294.35 ± 70.87惡性胸腔積液組 56 88.74 ± 20.45 208.76 ± 49.35 t 值 8.915 7.326 P 值 0.000 0.000

2.3 兩組的內(nèi)科胸腔鏡下表現(xiàn)比較 惡性胸腔積液組結(jié)節(jié)樣新生物、增生增厚、大小不等結(jié)節(jié)、白斑樣改變比例顯著高于結(jié)核性胸腔積液組，血性胸水多發(fā)大結(jié)節(jié)、纖維素樣粘連、大小一致結(jié)節(jié)、干酪樣壞死改變、包裹性積液、胸膜充血水腫比例顯著低于結(jié)核性胸腔積液組（P ＜0.05）。見表3。

表3 結(jié)核性胸腔積液組與惡性胸腔積液組內(nèi)科胸腔鏡下表現(xiàn)比較［例（%）］

2.4 內(nèi)科胸腔鏡單獨及聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 的鑒別診斷價值比較 以胸腔積液BIRC5、IP-10 水平為檢驗變量繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，胸腔積液BIRC5、IP-10 水平鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的曲線下面積（AUC）分別為0.849（95%CI：0.777 ～ 0.920）、0.836 （95%CI：0.758 ～0.914），特異度分別為84.62%、76.92%，靈敏度分別為75.00%、83.93%， 臨界值分別為78.27 pg/ml、256.41 pg/ml。胸腔積液BIRC5 水平＞78.27 pg/ml為陽性， 胸腔積液IP-10 水平≤256.41 pg/ml 為陽性。胸腔積液BIRC5 檢查結(jié)果顯示惡性胸腔積液50 例和結(jié)核性胸腔積液58 例， 內(nèi)科胸腔鏡與臨床診斷結(jié)果一致性中度，Kappa 值為0.594（P ＜0.05）。胸腔積液IP-10 檢查結(jié)果顯示惡性胸腔積液59 例和結(jié)核性胸腔積液49 例， 內(nèi)科胸腔鏡與臨床診斷結(jié)果一致性較高，Kappa 值為0.610（P ＜0.05）。內(nèi)科胸腔鏡檢查結(jié)果顯示惡性胸腔積液52 例和結(jié)核性胸腔積液56 例， 內(nèi)科胸腔鏡與臨床診斷結(jié)果一致性較高，Kappa 值為0.778（P ＜0.05）。內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 檢查結(jié)果顯示惡性胸腔積液60 例和結(jié)核性胸腔積液48 例，內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 與臨床診斷結(jié)果一致性極高，Kappa 值為0.888（P ＜0.05）。內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度、陰性預(yù)測值顯著高于三者單獨診斷，準(zhǔn)確度高于胸腔積液BIRC5、IP-10 單獨診斷（P ＜0.05）。見表4。

表4 內(nèi)科胸腔鏡、胸腔積液BIRC5、IP-10 單獨及三者聯(lián)合對結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷結(jié)果比較（%）

3 討論

大多數(shù)惡性胸腔積液繼發(fā)于其他部位腫瘤的胸膜轉(zhuǎn)移，通常來自肺或乳腺，腺癌是最常見的細(xì)胞類型［8］。惡性胸腔積液主要依靠病理診斷，但目前其假陰性率居高不下［9］。結(jié)核性胸腔積液可能是原發(fā)性結(jié)核分枝桿菌感染的一種表現(xiàn)，或與結(jié)核再激活有關(guān)，其纖維蛋白沉著于胸膜表面，形成包裹性積液［10］。結(jié)核性胸腔積液目前結(jié)核菌涂片中抗酸桿菌的陽性率相對較低，MTB 培養(yǎng)的敏感性僅在30%左右，分子檢測等技術(shù)成本較高，均存在一定的局限性［11］。因此探索可鑒別診斷惡性胸腔積液和結(jié)核性胸腔積液的新方法始終是臨床追求的目標(biāo)。

惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液在治療及預(yù)后中有明顯差異，及時的鑒別診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵；但二者在胸水常規(guī)檢查、臨床癥狀及體征等方面均有相似性，鑒別較為困難［12］。內(nèi)科胸腔鏡是一種微創(chuàng)手術(shù)，可通過內(nèi)窺鏡進(jìn)入胸腔，進(jìn)而用于各種適應(yīng)證的診斷和治療程序，通常由介入肺科醫(yī)師在內(nèi)鏡檢查室或手術(shù)室中，在局部或全身麻醉下進(jìn)行［13］。本研究采用內(nèi)科胸腔鏡鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液時，二者均存在特異性鏡下表現(xiàn)， 結(jié)核性胸腔積液可明顯觀察到干酪樣壞死改變，且血性胸水多發(fā)大結(jié)節(jié)、纖維素樣粘連、大小一致結(jié)節(jié)、包裹性積液、胸膜充血水腫等表現(xiàn)也相對較多。然而部分惡性胸腔積液患者中也存在大小一致結(jié)節(jié)、纖維素樣粘連等表現(xiàn)。因此內(nèi)科胸腔鏡診斷時不僅需要對明顯的腫塊、 結(jié)節(jié)進(jìn)行取樣活檢，針對粘連等局限性胸膜改變也需要取樣進(jìn)行活檢。

賈敬周等［14］研究結(jié)果中內(nèi)科胸腔鏡診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)具有中等一致性，Kappa 值為0.526， 而本研究一致性檢驗中Kappa 值為0.778。Kuwal 等［15］研究內(nèi)科胸腔鏡診斷病因不明的滲出性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為93.87%和100%， 本研究鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為85.71%和92.31%。本研究結(jié)果與上述研究存在一定差異性，分析其可能是由于納入樣本數(shù)不同、地域不同以及個體差異等造成，今后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證分析。

細(xì)胞凋亡是維持組織中細(xì)胞數(shù)量的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)機(jī)制，正常細(xì)胞凋亡的解除調(diào)節(jié)與惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)，凋亡相關(guān)蛋白是此過程中最重要的凋亡調(diào)節(jié)因子， 而BIRC5 編碼的蛋白是凋亡相關(guān)蛋白家族成員，且可能與惡性胸腔積液有密切聯(lián)系［16-17］。研究顯示，BIRC5 可影響凋亡過程中的兩個重要生物學(xué)功能：促進(jìn)細(xì)胞增殖和調(diào)整細(xì)胞生存時間，進(jìn)而在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［6］。本研究惡性胸腔積液患者中BIRC5 表達(dá)相對較高，其有可能通過影響細(xì)胞凋亡參與胸腔積液惡性進(jìn)展。IP-10是γ 干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種趨化因子，在結(jié)核分枝桿菌感染者中可大量分泌［18］。本研究IP-10 鑒別診斷結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為83.93%和76.92%， 而Dalil Roofchayee等［19］研究中分別為83.3%和48.3%。提示IP-10 的診斷特異度較低， 需與臨床中其他指標(biāo)聯(lián)合使用。本研究進(jìn)一步將內(nèi)科胸腔鏡與胸腔積液BIRC5、IP-10 聯(lián)合使用，其診斷靈敏度、陰性預(yù)測值較三者單獨檢測有明顯升高，診斷學(xué)效力較為理想，有一定的臨床應(yīng)用價值，今后可進(jìn)一步通過大樣本量研究對其臨床價值進(jìn)行進(jìn)一步探討。

綜上， 內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10對于結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷具有較高的價值，且均有其各自優(yōu)勢，可通過優(yōu)勢互補提高鑒別診斷的靈敏度。但本研究樣本量相對較小，今后需進(jìn)一步采用多中心、大樣本量的研究驗證此結(jié)果， 評估內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合胸腔積液BIRC5、IP-10 的鑒別診斷性能。