桑 旭 王真真 李文超 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,濟(jì)南,250022

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)、易復(fù)發(fā)并且難治愈的慢性炎癥性皮膚病。流行病學(xué)顯示當(dāng)前我國銀屑病的患病率為0.47%,銀屑病患者約為680萬,近年來銀屑病的患病率一直呈上升趨勢[1,2];斑塊型銀屑病最為常見,約占銀屑病的80%～90%[3];中重度銀屑病占比約57.3%[4]。作為一個(gè)反復(fù)發(fā)作的疾病,銀屑病需要反復(fù)周期性的治療,這給患者帶來了巨大的生理和心理負(fù)擔(dān),特別是中重度患者,長期的治療也給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力[5]。

當(dāng)前靶向銀屑病關(guān)鍵發(fā)病通路TNF-a/IL23/IL17的多種生物制劑已經(jīng)成為中重度、難治性銀屑病的主要系統(tǒng)用藥之一[6],在帶來良好療效的同時(shí),也直接加劇了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7];但也有研究表明由于生物制劑的使用,患者病情的快速恢復(fù),減少了誤工率[8],從而降低了間接成本的損失,并且由于生物制劑的使用,患者嚴(yán)重的疾病狀態(tài)得到有效的緩解,縮短了住院時(shí)間且患者的生活質(zhì)量得以提高[9],大大節(jié)約了各項(xiàng)醫(yī)療成本,使生物制劑成為眾多患者的用藥第一選擇。

為系統(tǒng)比較當(dāng)前治療銀屑病各類生物制劑的成本-效果,我們進(jìn)行了成本-效果分析,其是通過對在治療周期內(nèi)各生物制劑所產(chǎn)生的質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted life year,QALY)以及各生物制劑之間的增量成本來進(jìn)行評估。本研究基于一項(xiàng)中國人群真實(shí)世界研究[8]的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析,來探討TNF-α、IL-17A、IL-23三種作用于不同靶點(diǎn)的生物制劑在長期治療中的成本-效果,為患者以及臨床用藥的選擇提供相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 模型的構(gòu)建 Markov模型是流行病學(xué)研究中常用的決策模型,適合病程長、易復(fù)發(fā)的疾病[10],特別適用于銀屑病這種慢性疾病的研究,在國內(nèi)外研究中均有應(yīng)用[10-13]。本研究根據(jù)一項(xiàng)基于亞洲人群開展的古賽奇尤單抗以及國內(nèi)開展的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和阿達(dá)木單抗治療中重度斑塊型銀屑病的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),通過建立Markov模型,評估TNF-α、IL-17A、IL-23三種作用于不同靶點(diǎn)的生物制劑在長期治療中的成本-效果。該模型的循環(huán)長度為一年,循環(huán)周期4周,由于循環(huán)周期足夠短,我們未進(jìn)行半周期循環(huán)[10]。根據(jù)中重度斑塊型銀屑病不同的治療效果分為不同的健康狀態(tài),各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率表示各健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)換情況,直至患者的治療轉(zhuǎn)為最佳支持治療(傳統(tǒng)療法)即不再納入模型當(dāng)中。模型中的健康效用值以及各項(xiàng)目醫(yī)療費(fèi)用根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南》[14]中的建議,按照5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)分析。模型在多次循環(huán)后計(jì)算各生物制劑在銀屑病的治療中所需要的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)成本,從而指導(dǎo)臨床用藥。

1.2 臨床效果數(shù)據(jù) 模型中各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率以及各生物制劑的臨床治療效果參數(shù)基于開展的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)以及公開的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),見表1。

表1 臨床效果及不良反應(yīng)參數(shù)

各生物制劑各周期停藥概率根據(jù)Li等[15]的一項(xiàng)基于中國人群的52周真實(shí)世界研究數(shù)據(jù),各周期的停藥率P=1-Pt1/t;各生物制劑治療過程中納入統(tǒng)計(jì)的各項(xiàng)不良反應(yīng)事件的發(fā)生概率均來自于各三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù):司庫奇尤單抗司庫奇尤單抗(Clinicaltrials.gov identifier: NCT03066609)、依奇珠單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03364309)、阿達(dá)木單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01646073)、古賽奇尤單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02325219),由于缺少中國人群開展的古賽奇尤單抗三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),所以我們采用日本人群開展的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。各三期臨床試驗(yàn)中納入的均為中重度的斑塊型銀屑病患者,納入標(biāo)準(zhǔn)均為銀屑病皮損影響體表面積BSA(body surface area)≥10%且確診6個(gè)月以上的斑塊型銀屑病患者。

1.3 健康效用值 我們的研究中納入的均為中重度斑塊型銀屑病患者,且三期臨床試驗(yàn)中納入的標(biāo)準(zhǔn)一致,納入試驗(yàn)的患者年齡為40～50歲,假設(shè)各項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中患者的臨床特征一致。在成本效用分析中,EQ-5D通常被用于評估藥物所產(chǎn)生的臨床效益,根據(jù)Pickard等[16]在銀屑病患者中的研究中運(yùn)用EQ-5D-5L評分原則,不同的健康狀態(tài)下使用生物制劑治療的患者在被評估為不同的健康效用值,完全健康狀態(tài)下的健康效用值為1,死亡的健康效用值為0。各健康狀態(tài)下的健康效用值具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 不同健康狀態(tài)下的健康效用值

1.4 各成本參數(shù) 在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中,有個(gè)人、醫(yī)院和社會(huì)等多個(gè)不同測量的角度。此研究中我們以患者個(gè)人的角度計(jì)算各成本,主要納入直接成本(與治療直接相關(guān)的成本,包括醫(yī)藥費(fèi)用,門診費(fèi)用,各檢查費(fèi)用以及處置不良反應(yīng)事件的費(fèi)用)。以上四種生物制劑均屬于乙類醫(yī)保藥,具體價(jià)格與各地政策相關(guān),在這里我們直接采用醫(yī)保后的統(tǒng)一價(jià)格。直接成本中的門診費(fèi)用,各檢查費(fèi)用和處置不良反應(yīng)事件費(fèi)用均來自相關(guān)文獻(xiàn)的國內(nèi)最新報(bào)道[17-19]。醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目以及生物制劑的使用頻次分別按照《中國銀屑病診療指南(2018)》[3]和《中國銀屑病生物制劑治療指南(2021)》[6]中的指導(dǎo)意見,并按照《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南》[14]中的建議。見表3。

2 結(jié)果

2.1 基本結(jié)果 分析模型結(jié)果顯示,在設(shè)定的模擬時(shí)期內(nèi),按照當(dāng)前的基礎(chǔ)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)費(fèi)用,采用各生物制劑醫(yī)保后的價(jià)格,針對中重度斑塊型銀屑病治療一年,三種不同作用靶點(diǎn)的生物制劑均取得了良好的療效。IL-17A抑制劑在三種類型的生物制劑中相比更具有成本-效果優(yōu)勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗比司庫奇尤單抗組提供了額外的0.04QALYs,但是總費(fèi)用節(jié)約了21099.91元,(總費(fèi)用分別為30980.68元和52080.59元);依奇珠單抗相比于阿達(dá)木單抗在減少醫(yī)療費(fèi)用18977.40元的情況下增加額外0.46 QALYs,具有絕對的優(yōu)勢;雖然古賽奇尤單抗比依奇珠多提供0.09 QALYs,但是根據(jù)增量成本-效果比(ICER)(增量成本-效果比=增量成本/增量效果),ICER為2892351,遠(yuǎn)大于三倍的人均GDP,因此古賽奇尤單抗相比于依奇珠單抗不具備成本-效果優(yōu)勢。根據(jù)模型的分析結(jié)果,各生物制劑之間的成本-效果優(yōu)勢關(guān)系表現(xiàn)為依奇珠單抗>司庫奇尤單抗>阿達(dá)木單抗>古賽奇尤單抗,具體分析結(jié)果見表4。

表4 模型基本分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果 為驗(yàn)證模型分析結(jié)果的穩(wěn)定,我們對模型進(jìn)行了敏感性分析,對任一參數(shù)按照10%的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行單因素敏感分析,結(jié)果均無變化。通過對三種不同種類的四種生物制劑進(jìn)行概率敏感性分析(PSA),按照各參數(shù)相應(yīng)的分布10%的標(biāo)準(zhǔn)差(健康效用值以及轉(zhuǎn)移概率服從Beta分布,各費(fèi)用服從Gamma分布)進(jìn)行1000次蒙特卡洛模擬分析,我們得到了各生物制劑之間的成本-效果散點(diǎn)圖(圖1),當(dāng)意愿支付費(fèi)用為按照2022年1倍人均國民生產(chǎn)總值(GDP,85698元)時(shí),依奇珠單抗相比于其它三種生物制劑均表現(xiàn)出絕對的成本-效果優(yōu)勢(圖1a～1c);司庫奇尤單抗相比于阿達(dá)木單抗和古賽奇尤單抗同樣也表現(xiàn)出絕對的成本-效果優(yōu)勢(圖1d、1e);當(dāng)WTP為一倍人均GDP(85698元)時(shí),阿達(dá)木相比于古賽奇尤具有絕對優(yōu)勢,WTP為三倍人均GDP(257094元)時(shí)有阿達(dá)木單抗相比于古賽奇尤單抗有98.6%的優(yōu)勢(圖1f),PSA結(jié)果顯示模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖1 各生物制劑成本-效果分析散點(diǎn)圖

3 討論

本研究進(jìn)行了作用于不同靶點(diǎn)的多個(gè)生物制劑在中重度斑塊型銀屑病治療中的成本-效果分析,分別是IL-17A抑制劑-依奇珠單抗和司庫奇尤單抗,TNF-α抑制劑-阿達(dá)木單抗,IL-23抑制劑-古賽奇尤單抗。分析結(jié)果顯示IL-17A抑制劑與其余兩類生物制劑相比更加具有成本-效果優(yōu)勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗比司庫奇尤單抗更具有成本-效果優(yōu)勢,以更低的成本提供了更多的QALYs,為銀屑病患者的用藥選擇提供了依據(jù)。

銀屑病是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病,往往給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在國外眾多的研究中,研究者為了能夠更充分的捕捉到治療初期的療效,將模型長度設(shè)置為十年[11,20]。根據(jù)我國國情,生物制劑在銀屑病的應(yīng)用指南[6]中建議,治療效果達(dá)標(biāo)并保持六個(gè)月以上時(shí)可以停藥或者減少藥物的劑量。鑒于我國的應(yīng)用情況,此項(xiàng)研究將模型循環(huán)長度定為一年,根據(jù)用藥頻率定為每四周為一個(gè)循環(huán)周期,以此來評價(jià)患者在使用生物制劑過程中所產(chǎn)生的成本-效果值,在臨床應(yīng)用中更具有參考價(jià)值。在模型的分布上,我們將分析的重點(diǎn)落在持續(xù)使用生物制劑治療的銀屑病患者上,不再考慮患者停藥后所采取的各項(xiàng)醫(yī)療手段,轉(zhuǎn)歸為最佳支持治療。

根據(jù)一項(xiàng)基于中國人群的52周銀屑病患者生物制劑藥物存活率的真實(shí)世界研究[15],使用生物制劑治療后中斷治療的最主要原因是因?yàn)槿狈Ο熜?在這項(xiàng)研究中古賽奇尤的停藥率最低,阿達(dá)木的停藥率最高,因此由于停藥導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是阿達(dá)木最高;其次生物制劑用藥的使用導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是銀屑病患者停藥的主要影響因素,隨著國家醫(yī)保工作的落實(shí),生物制劑治療也將惠及更多的中國銀屑病患者。研究分析顯示,古賽奇尤單抗由于患者對其良好的依從性,能夠提供最高的QALYs,但是由于其價(jià)格較高,與依奇珠單抗相比ICER遠(yuǎn)大于三倍人均GDP的閾值[14],對于銀屑病患者來說相比于其他生物制劑不具有經(jīng)濟(jì)性,今后若有相關(guān)政策的出臺,降低其藥物價(jià)格,或許能夠成為銀屑病患者的首要選擇。

本研究中的三類生物制劑均為《中國銀屑病治療指南》[6]中用于治療中重度斑塊型銀屑病的推薦用藥,用藥推薦等級均為A級,且已納入醫(yī)保,屬于乙類醫(yī)保藥物,但國內(nèi)當(dāng)前仍沒有對這三類生物制劑在銀屑病的治療中成本-效果分析的報(bào)道。本研究通過對三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理并分析,發(fā)現(xiàn)三類藥物在應(yīng)用中引起不良反應(yīng)的概率略有不同。三類生物制劑引起的最為常見的不良反應(yīng)均為上呼吸道感染,咽炎等呼吸系統(tǒng)疾病,值得注意的是依奇珠單抗組所報(bào)道的注射部位不良反應(yīng)概率以及引起腳氣和毛囊炎[21]的概率明顯高于其余生物制劑。相比于國外關(guān)于生物制劑的成本-效果研究,我們認(rèn)為患者在持續(xù)用藥期間因不良反應(yīng)所產(chǎn)生的直接醫(yī)療成本,也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),所以成本分析中納入此部分醫(yī)療費(fèi)用。

此項(xiàng)研究在基于中國基本國情的前提下,按照中國國家統(tǒng)計(jì)局公布的各疾病醫(yī)療費(fèi)用,以及采用國內(nèi)開展的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),更能反映中國人群在實(shí)際使用各生物制劑中由于不良反應(yīng)所產(chǎn)生的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),為患者的臨床用藥提供經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)。在國外開展的生物制劑在銀屑病治療中的成本-效果分析研究中,兩項(xiàng)關(guān)于依奇珠單抗和司庫奇尤單抗的分析中均顯示依奇珠單抗更具有成本-效果優(yōu)勢[10,12];在另一項(xiàng)研究中指出依奇珠單抗相比于TNF-α抑制劑-依那西普單抗更具有成本-效果優(yōu)勢[11];并且還有研究指出司庫奇尤單抗相比于阿達(dá)木單抗能夠提供更多的QALYs[22],這些研究均與我們的研究結(jié)果一致。

但本研究也存在一定的局限性,此研究與其他運(yùn)用Markov模型進(jìn)行成本-效果分析的研究一樣[23,24],研究設(shè)計(jì)中的不良反應(yīng)事件我們使用的是三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),而不是國內(nèi)真實(shí)世界的隊(duì)列研究數(shù)據(jù),同時(shí)由于缺乏國內(nèi)開展的古賽奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果,我們采用的日本開展的試驗(yàn)的研究結(jié)果,雖然各國開展的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果差異不大,但也會(huì)造成一定的偏倚;其次,由于開展的三期臨床試驗(yàn)中未進(jìn)行患者的健康效應(yīng)值評分,我們通過對文獻(xiàn)[16,25,26]的整理分析,對患者不同狀態(tài)下的健康效應(yīng)值進(jìn)行了定義,雖然模型中各生物制劑下處于相同疾病狀態(tài)的患者均使用同一種健康效用值,避免了此項(xiàng)偏倚,但相比于中國人群中銀屑病患者所產(chǎn)生QALYs仍有差異。

綜上所述,基于目前我國生物制劑的使用情況以及各項(xiàng)醫(yī)療費(fèi)用,IL-17A抑制劑相比于TNF-α抑制劑和IL-23抑制劑在治療銀屑病中更具有成本-效果優(yōu)勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于司庫奇尤單抗,本研究結(jié)果為首次利用國內(nèi)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)對三類生物制劑在治療銀屑病中的成本-效果分析,將有助于指導(dǎo)治療決策的選擇,更好地發(fā)揮藥物的社會(huì)效益,同時(shí)為患者的用藥提供了經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。