王軍,姚健鳳

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200040

慢性腎臟疾病 (CKD) 及慢性便秘是兩個(gè)常見的全球公共衛(wèi)生問題,人口的老齡化加劇了它們對(duì)家庭和社會(huì)所帶來的不利影響。CKD患病率在世界范圍內(nèi)增長迅速,尤其是在發(fā)展中國家,中國亦是如此,中國老年人群中CKD患病率顯著增長。便秘是CKD患者最常見的消化道癥狀,且便秘患者腸道微生態(tài)失衡,腸道菌群代謝產(chǎn)生的腸源性尿毒癥毒素增多,在腎功能減退時(shí)不能被有效排出,在體內(nèi)蓄積,促使CKD的進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。便秘已經(jīng)被證實(shí)會(huì)促進(jìn)CKD進(jìn)展,且進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與便秘嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。然而, CKD患者的便秘狀況及其帶來的腎損害風(fēng)險(xiǎn)往往被臨床忽視,本文就老年CKD、便秘及腸道微生態(tài)之間的相關(guān)性做一綜述。

1 老年人慢性便秘及CKD的流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1老年CKD流行病學(xué)全球CKD 常見,估計(jì)有6.975億例CKD患者,近三分之一分布在中國和印度,此外日本、俄羅斯、美國、巴西等多國均超過1 000萬,且女性更為多見, 97.8%的CKD病例分布在Ⅰ-Ⅲ期[2]。CKD患病率隨年齡增加而增加。統(tǒng)計(jì)顯示40～50歲的CKD患病率為 12%, 50～59歲之間的人群患病率為16%,在60～69歲的人群中患病率達(dá)到 27.6%,在70～79歲的人群中患病率高達(dá)34.3%[3]。Meta分析提示中國成人CKD患病率為13.39%,同樣女性多見,患病率為14.41%,男性10.17%, 60歲及以上老年人群患病率 19.25%,顯著高于60 歲以下人群 8.71%[4]。

1.2老年慢性便秘患者CKD流行病學(xué)慢性便秘臨床常見,發(fā)病率與年齡呈正相關(guān), 60歲以上人群患病率高達(dá)30%～40%[5]。研究顯示便秘是CKD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,且便秘的發(fā)展與CKD的進(jìn)展彼此影響。

2019年1項(xiàng)對(duì)臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫資料的研究顯示,在新診斷的CKD患者中(n=26 117),便秘組終末期腎臟疾病(ESRD)發(fā)生率為22.9/1 000人·年,非便秘組為12.2/1 000人·年。有便秘的CKD患者明顯高于非便秘的患者, HR為1.90 (95%CI, 1.60 2.27)[1]。Keiichi Sumida等[6]對(duì)美國350萬名平均年齡60歲的退伍軍人進(jìn)行了病例對(duì)照研究,分析便秘及其嚴(yán)重程度與腎功能不全的相關(guān)性。結(jié)果顯示:便秘是CKD發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,經(jīng)多變量調(diào)整后,與非便秘患者相比,便秘患者CKD發(fā)生率顯著增高(HR:1.13,P<0.001),腎小球?yàn)V過率(eGFR)亦隨便秘嚴(yán)重度呈線性下降,下降斜率為1.14,提示便秘的嚴(yán)重程度與腎功能下降及腎臟不良預(yù)后正相關(guān)。

對(duì)透析的老年CKD 患者便秘患病率的研究較少,一項(xiàng)系統(tǒng)綜述對(duì)17個(gè)國家共5 161例ESRD患者進(jìn)行調(diào)查,提示血液透析患者便秘患病率高達(dá)23.8～71.7%[7]。而便秘是CKD向ESRD進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一,上述對(duì)退伍軍人的究中共有7 677例進(jìn)展至ESRD(0.39/1 000·年),其中便秘患者患病率為0.65/1 000·年明顯高于非便秘患者的中0.37/1 000·年(P<0.001)[6]。

2 老年便秘患者腸道菌群特點(diǎn)

大量研究顯示老年便秘患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變。黃林生等[8]對(duì)20例老年便秘患者的糞便進(jìn)行高通量測序,發(fā)現(xiàn)與健康非便秘組相比,老年慢性便秘組的腸道菌群的豐度顯著降低,而多樣性并無明顯差異;在門水平放線菌門相對(duì)豐度在便秘組中顯著增高, 變形菌門相對(duì)豐度在便秘組中顯著降低;在屬水平上,擬桿菌和副擬桿菌在便秘組中顯著富集, 而普雷沃氏桿菌在便秘組中顯著降低。李菁等[9]對(duì)60例老年便秘患者的糞便高通量測序結(jié)果表明:老年便秘患者與健康老年人腸道菌群的α多樣性無明顯差異, Beta多樣性分析顯示兩組腸道菌群組成在屬水平有明顯差異。慢性便秘組普雷沃菌屬、糞桿菌屬和毛螺菌屬相對(duì)豐度較健康組減少,而瘤胃球菌屬、志賀菌屬、副擬桿菌、另枝菌屬相對(duì)豐度則增多。便秘病程的長短、便秘的嚴(yán)重程度亦會(huì)使老年便秘患者的腸道微生態(tài)發(fā)生不同的變化。在一項(xiàng)對(duì)病程較長的老年便秘患者的研究[10]發(fā)現(xiàn):老年便秘患者腸道菌群的物種多樣性較健康老年人顯著減少,而不同物種的豐度亦發(fā)生不同的變化,如類桿菌、普氏桿菌、乳球菌、瘤胃球菌和丁立單胞菌的豐度顯著增加,而厚壁菌和變形桿菌的豐度均顯著降低;該研究還發(fā)現(xiàn),擬桿菌豐度降低的程度與便秘的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。

3 老年CKD患者腸道菌群特點(diǎn)

對(duì)老年CKD患者的腸道菌群研究結(jié)果不盡相同。Vaziri 等[11]早在10多年前即對(duì)CKD患者的腸道菌群進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比ESRD患者腸道菌群中190個(gè) OTU的豐度存在顯著差異,其中最典型的是厚壁菌門、放線菌門和變形菌門增加,雙歧桿菌和乳酸桿菌減少。隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)CKD 任何階段的患者腸道菌群組成均與健康人群均存在顯著差異。在一項(xiàng)對(duì)非透析CKD1-5期患者的腸道菌群研究中,基于α多樣性分析,發(fā)現(xiàn)老年 CKD不同階段腸道微生物群落的豐富度均低于健康對(duì)照組。基于β多樣性分析,腸道微生物群落結(jié)構(gòu)在CKD早期就已經(jīng)發(fā)生了變化[12]。ZHAO J等[13]的研究表明,老年CKD患者的腸道菌群與健康對(duì)照組相比,不僅在門水平上,變形桿菌、梭桿菌和類桿菌的豐度上升,在屬水平上,普氏桿菌、雙歧桿菌的豐度顯著降低;同時(shí)還發(fā)現(xiàn), CKD的嚴(yán)重程度和變形桿菌的豐度的增加程度呈正相關(guān),和厚壁菌和互養(yǎng)菌門的豐度呈負(fù)相關(guān)。 CKD患者除了腸道菌群的豐度發(fā)生變化之外,其腸道物種多樣性也顯著下降,其中透析對(duì)腸道物種多樣性的影響最為嚴(yán)重[14]。

4 便秘與CKD的相關(guān)性

4.1便秘和CKD間的腸-腎軸理論目前常用腸-腎軸來解釋腸道疾病對(duì)腎功能的影響。腸-腎軸的核心觀點(diǎn)認(rèn)為:腸道中存在對(duì)腎臟有損傷的毒素,被稱為腸源性尿毒癥毒素。CKD合并便秘的患者在疾病進(jìn)展過程中,由于腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂,腸道菌群失調(diào),會(huì)產(chǎn)生更多的尿毒癥毒素且被吸收,并在血液中蓄積而不能被受損的腎臟及時(shí)清除,導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步減退,最終,形成腸、腎之間的惡性循環(huán)[15]。同時(shí)失調(diào)的腸道菌群還會(huì)破壞腸道上皮屏障功能,使得腸源性尿毒癥毒素和條件致病菌移位而進(jìn)入血液循環(huán),激活腸道黏膜免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng),加重腎臟的損傷[16]。

4.2便秘患者腸道菌群改變對(duì)CKD的影響便秘在老年CKD患者中多見,便秘誘發(fā)的腸道菌群變化可能介導(dǎo)了便秘患者的腎功能減退。腸道微生物代謝紊亂是慢性腎臟疾病患者尿毒癥毒素積累的關(guān)鍵因素[17],多項(xiàng)研究顯示便秘可能導(dǎo)致腸道微生物來源的尿毒癥毒素的產(chǎn)生異常增加。近來腸道來源的尿毒癥毒素的研究主要集中在對(duì)甲酚硫酸酯(PCS)和吲哚硫酸酯(IS)的研究。

升高的的血清IS和PCS水平與CKD的進(jìn)展密切相關(guān)。在結(jié)腸中,食物中的酪氨酸和色氨酸經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵分別產(chǎn)生對(duì)甲酚和吲哚,它們?cè)诮Y(jié)腸細(xì)胞或肝臟中代謝為PCS和IS。正常情況下,這些毒素由腎臟排出,隨著腎功能下降,腎臟對(duì)毒素清除作用減弱,這些毒素會(huì)在CKD患者腎臟中積累,通過增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激來發(fā)揮其腎毒性作用。IS還可以誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞壞死, PCS加重腎小管細(xì)胞和腎纖維化[18],進(jìn)一步降低對(duì)毒素的排泄功能。

2021年一項(xiàng)研究對(duì)50例非透析慢性腎臟疾病、腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45 mL/min/1.73 m2的患者進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)正常排便的患者PCS水平顯著高于便秘患者,特別是尿中PCS,提示便秘與腸道來源的尿毒癥毒素相關(guān)[19]。巴西的1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[20]亦顯示,便秘與CKD及終末期腎臟疾病的發(fā)生率增加有關(guān),這樣的不良臨床結(jié)局主要是由腸道菌群失衡所致的PCS和IS的異常增加有關(guān)。研究[21]還發(fā)現(xiàn),便秘患者與CKD患者糞便中產(chǎn)PCS瘤胃球菌的豐度均顯著上升,慢性便秘患者糞便中產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFAs)的菌群豐度下降亦是CKD進(jìn)展的重要原因之一。老年便秘患者腸道微生態(tài)失調(diào)主要表現(xiàn)為益生菌減少、產(chǎn)毒素的條件致病菌增多[22]。這亦促使SCFAs的產(chǎn)生減少、尿毒癥毒素的產(chǎn)生增加。而短鏈脂肪酸丁酸鹽在減緩CKD進(jìn)展中具有重要價(jià)值[23]。Wang等研究[24]發(fā)現(xiàn)丁酸鹽水平與腎功能之間呈負(fù)相關(guān),通過補(bǔ)充額外的丁酸鹽可以減緩CKD的進(jìn)展,對(duì)腎臟和腸道均有保護(hù)作用。

4.3補(bǔ)充益生元緩解老年便秘、穩(wěn)定腸道微生態(tài)對(duì)改善CKD的作用鑒于便秘患者腸道菌群改變對(duì)CKD進(jìn)展的重要性,改善腸道菌群和腸道環(huán)境有望成為CKD治療的可行選擇,結(jié)腸微生物代謝被認(rèn)為是一個(gè)有前途的CKD治療靶點(diǎn)。益生元、益生菌已被廣泛應(yīng)用于調(diào)節(jié)腸道環(huán)境,旨在減少CKD中的微生物源性尿毒癥毒素。

一些研究發(fā)現(xiàn),改善便秘能顯著降低PCS水平,而當(dāng)便秘未得到改善時(shí), PCS的下降效果并不理想[20,25]。之前的研究[26]即顯示,富含低聚果糖和菊粉的益生元在改善便秘同時(shí),能降低血液透析患者血清PCS和IS的水平。另有研究[27]發(fā)現(xiàn),益生元療法對(duì)CKD早期患者獲益更大,研究對(duì)平均年齡(65±3)歲的便秘伴CKD患者補(bǔ)充纖維素12周后,患者排便頻率顯著增加,血漿對(duì)甲酚從第1周的(7.25±1.74) mg/L下降到第12周的(5.82±1.72)mg/L (P<0.05)。另1項(xiàng)納入63名健康成年志愿者的隨機(jī)交叉安慰劑對(duì)照研究[28]顯示,補(bǔ)充富含可溶性膳食纖維麥麩10g/d共3周,排便頻率顯著增加;糞便pH值較對(duì)照組顯著降低(6.93VS7.10,P=0.039);糞便中的雙歧桿菌量平均增加了0.36對(duì)數(shù)單位(P<0.001),與對(duì)照組相比雙歧桿菌豐度增加了2倍以上(P<0.001),糞便中乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸亦較安慰劑對(duì)照組增加8%(P<0.05);尿?qū)追铀浇档?7% (P=0.031)。

在近期1項(xiàng)臨床試驗(yàn)中[29],納入了兩組23例CKD Ⅲb-Ⅳ期患者和27名健康志愿者,并接受了單盲隨機(jī)化,在給予新型合生元NATUREN G 2個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)便秘癥狀顯著改善,游離血清硫酸吲哚酚顯著降低、小腸通透性降低。在1項(xiàng)乳果糖研究[30]中, 32例CKD3期和4期患者被隨機(jī)分配到干預(yù)組(n=16)組和對(duì)照組(n=16)。干預(yù)組的患者接受每天30 mm乳果糖, 8周后干預(yù)組血清肌酐(Cr)顯著降低[(3.90±1.43)至(3.60±1.44),P=0.003)],對(duì)照組Cr水平顯著升高[(3.87±2.08)至(4.11±1.99),P=0.03)]。2組患者干預(yù)前雙歧桿菌和乳酸桿菌計(jì)數(shù)無明顯差別,但在研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)乳果糖導(dǎo)致糞便雙歧桿菌計(jì)數(shù)[(3.61±0.54)至(4.90±0.96),P<0.001)]和乳酸桿菌計(jì)數(shù)[(2.79±1.00)至(3.87±1.13,P<0.001)]顯著增加。

5 展望

腸道菌群及其在腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物在腸-腎軸之間的串?dāng)_作用極為關(guān)鍵,腸道微生態(tài)可能成為未來治療CKD的靶標(biāo)。雖然目前已有研究證實(shí)老年慢性便秘患者腸源性尿毒癥毒素增加促進(jìn)老年CKD的進(jìn)展,但如何更精準(zhǔn)干預(yù)、逆轉(zhuǎn)紊亂的腸道微生態(tài),微生態(tài)調(diào)整后是否能真正改善老年便秘患者的CKD進(jìn)展,尚需更多研究驗(yàn)證。