蒲公英中有效成分抗腫瘤作用機制的研究進展

劉曉燕，龍 鳳, 2, 3*，趙 玉，李 雪，葉海琳，周 旋

蒲公英中有效成分抗腫瘤作用機制的研究進展

劉曉燕1，龍 鳳1, 2, 3*，趙 玉1，李 雪1，葉海琳1，周 旋1

1. 甘肅中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)藥防治慢性疾病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅省高校重大疾病分子醫(yī)學與中醫(yī)藥防治研究省級重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

癌癥已成為全球第二大致死病因，尋找抗腫瘤新藥、闡明藥物抗腫瘤分子機制是解決目前臨床癌癥治療困難的有效策略。中藥具有多種有效成分，因其不良反應(yīng)小，且具有多靶點、多途徑等優(yōu)勢而成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要來源及研究熱點。蒲公英具有清熱解毒、消腫散結(jié)等功效，傳統(tǒng)中醫(yī)臨床實踐和現(xiàn)代中藥藥理學研究均表明蒲公英具有顯著的抗腫瘤作用，能夠抑制乳腺癌、肺癌、肝癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。通過整合近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，對蒲公英的化學成分組成和有效成分的提取以及有效成分抗腫瘤的作用機制進行綜述，為臨床新型高效低毒抗癌藥物研發(fā)提供藥理學依據(jù)及科學參考。

蒲公英；有效成分提??；抗腫瘤；蒲公英萜醇；蒲公英甾醇；凋亡；遷移；侵襲；增殖

癌癥是一種常見且復(fù)雜的疾病，已成為全球第2大致死病因，嚴重威脅人類健康[1]。最新研究數(shù)據(jù)顯示，2020年全球有1930萬新增癌癥病例和1000萬癌癥死亡病例，且我國癌癥發(fā)病率和死亡率均位居全球第一[2]。手術(shù)治療、化療、放療是目前臨床治療癌癥的常規(guī)方法。由于癌癥早期癥狀并不明顯，大多數(shù)患者就診時往往處于癌癥中晚期，已不適合手術(shù)治療；而放療、化療雖然是治療癌癥的標準方法，但因放療、化療對機體的不良反應(yīng)嚴重，常常引起腫瘤耐藥性等問題，其預(yù)后和療效不盡人意[3]。因此，尋找安全、高效、低毒、增敏且能提高機體免疫力的抗腫瘤藥物，闡明藥物抗腫瘤分子機制是解決目前臨床癌癥治療困難的有效策略[4]。

中藥一直是抗腫瘤藥物的重要來源，自古以來就被廣泛用于單獨或輔助治療癌癥，且現(xiàn)代臨床應(yīng)用的許多抗腫瘤藥物亦均來自中藥及其生物活性成分[5]。中藥及其有效成分在防治癌癥方面相較于其他藥物具有更明顯的優(yōu)勢及廣闊的應(yīng)用前景。一方面，中藥常包含多種活性成分，能通過多靶點、多途徑產(chǎn)生相互疊加或協(xié)同的抗癌藥理活性[6]；另一方面，中藥有效成分多源于天然藥物，不良反應(yīng)小，更易于被機體吸收利用，目前已從中藥中發(fā)現(xiàn)多種具有抗癌作用且能明顯減輕化療藥物不良反應(yīng)的有效成分[7]。因此，從中藥中尋找更有效、更安全的化學成分對抗癌藥物的開發(fā)具有建設(shè)性意義。

蒲公英為菊科植物蒲公英Hand. -Mazz.、堿地蒲公英Kitam.或同屬數(shù)種植物的干燥全草，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、利尿通淋之功效，可用于治療乳癰、瘰疬、疔瘡腫毒等癥[8]。傳統(tǒng)中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英在治療乳腺癌、胃癌、腸癌等多種惡性腫瘤中療效顯著[9-11]?，F(xiàn)代臨床及藥理學研究表明，蒲公英及其有效成分除具有抗炎、抗氧化等藥理活性外，其抗腫瘤作用更為顯著[12]。目前已有多項研究表明蒲公英有效成分對乳腺癌、肺癌、肝癌等多種癌癥具有顯著抑制作用，但其分子作用機制尚不清楚，極大地限制了其作為抗癌藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用。因此，本文對蒲公英的化學成分組成和有效成分的提取以及有效成分抗腫瘤的作用機制進行綜述，以期為臨床新型高效低毒抗癌藥物研發(fā)提供藥理學依據(jù)及科學參考。

1 化學成分組成和有效成分的提取

1.1 化學成分組成

目前已從蒲公英中分離出多種化學成分，主要含有三萜類、糖類、黃酮類、酚酸類、倍半萜類、香豆素、脂肪酸類、有機酸類、色素類等，除此之外還富含維生素（A、B、C、D和E）、氨基酸、碳水化合物、膽堿、肌醇、卵磷脂、礦物質(zhì)和微量元素（鈣、鈉、鎂、鐵、硅、銅、磷、鋅、錳、鉀）[12-14]。蒲公英中主要化學成分如表1所示。

1.2 有效成分的提取

蒲公英全草提取物及蒲公英根提取物富含多種有效成分，主要包括蒲公英萜醇、蒲公英甾醇、蒲公英多糖、蒲公英黃酮等。現(xiàn)代研究揭示蒲公英具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒等多種藥理活性[13]，但由于提取方法的不同，相同劑量提取的蒲公英各種有效成分的含量不同，藥理作用也不盡相同。蒲公英有效成分傳統(tǒng)提取方法為水提醇沉法，但該方法耗能高、得率低、操作時間長[26]。與水提醇沉法相比，超聲波提取法可高效、快速擊破細胞壁，顯著提高蒲公英有效成分的萃取率[27]。相較于水提醇沉法，微波萃取法可使細胞膜和細胞壁中的酶失活，減少萃取劑的用量，縮短提取時間，提高有效成分的產(chǎn)量[28]。纖維素是蒲公英細胞壁的主要成分，用纖維素酶提取蒲公英有效成分，可以提高蒲公英有效成分的含量[20]。此外，超高壓提取法也可用于蒲公英有效成分的提取[28]。

2 抗腫瘤作用機制

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是一種程序性的細胞死亡，誘導(dǎo)細胞凋亡是抗腫瘤的常見機制，也是篩選、研發(fā)抗腫瘤新藥的重要措施之一[29]。研究證實，導(dǎo)致細胞凋亡的主要途徑有2種：線粒體應(yīng)激參與的內(nèi)源性途徑和死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑。線粒體途徑主要由低氧、感染、細胞內(nèi)鈣離子濃度增加、氧化應(yīng)激等凋亡刺激因子來激活，這些凋亡刺激因子激活了B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族中Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和Bcl-2蛋白拮抗劑（Bcl-2 antagonist/killer，Bak）的表達，并結(jié)合到線粒體外膜形成Bax-Bak孔道，導(dǎo)致線粒體外膜通透性增加并介導(dǎo)細胞色素C（cytochrome c，Cyt-c）的釋放，進入胞質(zhì)的Cyt-c與凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（cystein asparate protease-9，Caspase-9）結(jié)合形成凋亡體，并激活Caspase-3引發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡。在死亡受體途徑中，通過死亡信號與死亡因子受體配體（如Fas/FasL和腫瘤壞死因子）的結(jié)合來激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，一旦接收到細胞外的死亡信號，Caspase-8被激活，并引發(fā)下游Caspase的活化，誘導(dǎo)細胞凋亡[30]。大量研究證實，蒲公英有效成分既能通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，也能通過死亡受體途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

表1 蒲公英的化學成分組成

2.1.1 線粒體途徑 蒲公英有效成分誘導(dǎo)細胞凋亡大多數(shù)是通過線粒體途徑來實現(xiàn)的。與正常胚胎肺成纖維MRC-5細胞相比，蒲公英提取物能夠引起抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表達下調(diào)，通過激活Caspase-9和Caspase-3的級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生誘導(dǎo)人肺癌A549細胞凋亡的效應(yīng)，其半數(shù)抑制濃度（median inhibition concentration，IC50）為97.7 μg/mL[31]。蒲公英提取物100 mg/mL還可通過破壞線粒體完整性來誘導(dǎo)兒童腫瘤SH-SY5Y、Kelly細胞凋亡，凋亡率分別為33.4%和34.0%[32]。在人乳腺癌MDA-MB-231、人胰腺癌PANC-1細胞中，蒲公英根提取物通過破壞線粒體膜電位，激活Caspase-9和Caspase-3以及下調(diào)Bcl-2的表達來誘導(dǎo)細胞凋亡，蒲公英根提取物15 g/L可使MDA-MB-231細胞的凋亡率達到85%[33-34]。蒲公英根提取物還能通過上調(diào)Bax蛋白表達，下調(diào)Bcl-2蛋白表達，激活腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，來誘導(dǎo)人肝癌HepG2細胞發(fā)生凋亡[35]。此外，蒲公英根提取物亦可呈劑量相關(guān)性抑制Bcl-2表達和磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路的激活，誘導(dǎo)人舌癌Tca-8113細胞凋亡[36]。多項研究表明，蒲公英萜醇在誘導(dǎo)細胞凋亡中也發(fā)揮著重要作用。不同濃度（5、10、20 μmol/L）的蒲公英萜醇處理A549細胞后，與對照組相比，凋亡率分別為10%、20%和29%[37]。蒲公英萜醇還可呈劑量相關(guān)性的上調(diào)Bax蛋白表達，下調(diào)Bcl-2蛋白表達，從而導(dǎo)致Cyt-c的釋放和Caspase-9的激活，誘導(dǎo)人宮頸癌HeLa細胞和人胃癌HGC-27、NCI-N87細胞凋亡，其作用機制可能與抑制PI3K/Akt信號通路有關(guān)[38-39]。蒲公英甾醇可通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。在人舌癌CAL-27細胞中，蒲公英甾醇能以劑量相關(guān)性誘導(dǎo)CAL-27細胞凋亡，與此同時，引發(fā)凋亡誘導(dǎo)的一系列生化反應(yīng)，包括線粒體膜電位的喪失、Cyt-c向胞質(zhì)的釋放、Caspase-3的激活和Bcl-2下調(diào)[40]。

2.1.2 死亡受體途徑 與正常結(jié)腸粘膜上皮NCM460細胞相比，蒲公英根提取物可增加人結(jié)直腸癌HT-29細胞死亡受體通路中Caspase-8蛋白表達而導(dǎo)致細胞凋亡，且口服蒲公英根提取物40 mg/(kg·d)不會對小鼠產(chǎn)生毒性[41]。蒲公英根提取物通過激活Caspase-8和Caspase-3的級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)人胰腺癌BXPC-3和PANC-1細胞凋亡[42]。此外，蒲公英根提取物40、80、120 μg/mL可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號來介導(dǎo)MDA-MB-231細胞凋亡，凋亡率分別為3.2%、12.8%、27.1%[43]。

2.2 抑制腫瘤細胞遷移和侵襲

腫瘤細胞遷移和侵襲是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的重要過程，稱為侵襲-遷移級聯(lián)反應(yīng)，涉及多環(huán)節(jié)、多因素的參與[44]。近年來，國內(nèi)外眾多基礎(chǔ)實驗及臨床研究證實，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進程在腫瘤的遷移與侵襲過程中發(fā)揮重要作用。在EMT進程中，腫瘤細胞間的黏附性減弱，上皮細胞特性減弱，而間質(zhì)細胞特性增強，具體表現(xiàn)為N-鈣黏蛋白（N-cadherin）表達升高，E-cadherin表達降低[4,45]。桑利升等[46]發(fā)現(xiàn)，蒲公英黃酮類醇提取物0.5 μg/mL處理人食管鱗癌KYSE30和TE-1細胞，與對照組相比，遷移率分別降至19.33%和18.32%，侵襲率分別降至31.12%和14.54%，且下調(diào)了鋅指轉(zhuǎn)錄因子-1、閉鎖小帶蛋白-1及N-cadherin的表達，上調(diào)了E-cadherin的表達。經(jīng)歷EMT的細胞會增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達，因此，抑制MMPs的表達也是抑制癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。郭欽鈺等[47-48]研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英提取物2.5 mg/mL作用于人胃癌BGC823細胞后，mRNA表達水平降低，與對照組相比，細胞遷移率和侵襲率分別降為64.64%、68.80%。在人乳腺癌MCF-7細胞中，蒲公英黃酮降低MMP-2和MMP-9蛋白的表達水平，且與對照組相比，蒲公英黃酮500 μmol/L可使細胞劃痕愈合率和穿膜細胞數(shù)分別下降23.67%、49.05%[49]。過表達胰腺癌缺失位點4（deleted in pancreatic carcinoma 4，DPC4）可通過促進腫瘤細胞中EMT進程和MMP-2表達使細胞間黏附降低，促進HT-29細胞的遷移和侵襲，與對照組相比，蒲公英提取物可逆轉(zhuǎn)這種促進作用[50]。此外，蒲公英甾醇既可通過調(diào)控EMT相關(guān)基因，也可抑制MMP-2和MMP-9表達而抑制人甲狀腺乳頭狀癌TPC-1和BCPAP細胞的遷移和侵襲[51]。蒲公英有效成分也可通過調(diào)控長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）的表達而抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。與正常胃上皮GES-1細胞相比，蒲公英根提取物3 mg/mL可通過靶向下調(diào)LncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1的表達，抑制人胃癌SGC7901和BGC823細胞的遷移和侵襲能力[52]。蒲公英萜醇可通過抑制LncRNA α/β水解酶域11反義RNA1介導(dǎo)的EMT相關(guān)蛋白的表達，增加人膀胱癌EJ細胞間的黏附，與對照組相比，蒲公英萜醇100 μmol/L可使細胞侵襲及遷移率分別降低68.23%、51.05%[53]。腫瘤的遷移與侵襲離不開信號分子之間的相互作用，研究證實蒲公英有效成分通過調(diào)節(jié)相關(guān)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。蒲公英根提取物對人食管鱗狀細胞癌KYSE 450和NEC細胞遷移與侵襲具有良好的抑制作用，IC50值分別為11.34、6.97 mg/mL，其作用機制是通過阻斷PI3K/Akt和Ras/Raf/Erk信號通路實現(xiàn)的[54]。Deng等[55]發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌MDA-MB- 468、MDA-MB-231細胞中，蒲公英提取物通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路上調(diào)細胞程序性死亡配體1的表達及M2型巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)，從而抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。在人膀胱癌T24細胞中，蒲公英甾醇可通過抑制基質(zhì)細胞衍生因子-1（stromalcellderivedfactor-1，SDF-1）/趨化因子受體4（chemokine receptor 4，CXCR4）和Akt/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，下調(diào)MMP-2和MMP-9的活化，而抑制T24細胞遷移與侵襲[56]。

2.3 調(diào)節(jié)腫瘤細胞的周期和增殖

細胞周期調(diào)控因子在細胞分裂增殖中發(fā)揮重要作用，其異常表達使腫瘤細胞過度分裂與增殖，導(dǎo)致腫瘤擴散與轉(zhuǎn)移，故抑制細胞周期調(diào)控因子的異常表達是抑制腫瘤細胞增殖的關(guān)鍵，而抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤生長是抗腫瘤策略之一，亦是篩選、研發(fā)抗腫瘤藥物的主要目標[57]。研究表明，蒲公英有效成分可通過影響細胞周期調(diào)控因子的表達而阻滯腫瘤細胞周期進程、抑制腫瘤細胞增殖。蒲公英萜醇1 μmol/L可通過影響細胞周期調(diào)控因子的表達，即下調(diào)細胞周期蛋白D1、增殖細胞核抗原的表達、上調(diào)p21的表達阻滯細胞周期于G0/G1期，從而抑制HGC-27和NCI-N87細胞增殖[39]；此外蒲公英萜醇還可通過誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷而抑制MCF-7細胞增殖[58]。最新研究結(jié)果表明，蒲公英甾醇在體內(nèi)外生物學模型中均能通過影響細胞周期調(diào)控因子的表達而顯著抑制肝癌、胃癌細胞的增殖。在肝癌中，蒲公英甾醇在體外通過上調(diào)組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1（histidine triad nucleotide-binding protein 1，Hint1）的表達以及下調(diào)細胞周期蛋白D1的表達，使細胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制人肝癌SK-Hep1、HepG2細胞增殖，其IC50值分別為17.0、9.9 μmol/L；同時，蒲公英甾醇5.0、7.5 mg/kg在體內(nèi)呈劑量相關(guān)性地降低Ki-67的表達抑制肝癌荷瘤小鼠的腫瘤生長[59-60]。在胃癌體內(nèi)異種移植瘤實驗中，蒲公英甾醇25 μg/mL干預(yù)16 d可顯著抑制瘤體生長[61]。此外，蒲公英多糖50、100、200、400 μg/mL可呈劑量相關(guān)性上調(diào)細胞周期調(diào)控因子抑癌基因的表達而抑制MCF-7細胞增殖活性[62]。

2.4 調(diào)節(jié)細胞代謝

2.4.1 調(diào)節(jié)糖代謝 與正常細胞不同，癌癥的主要特征是代謝重編程，即使在氧氣充足的條件下，癌細胞也會將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，這種被稱為Warburg效應(yīng)的有氧糖酵解有利于多種癌癥的生長[63]，因此，引發(fā)糖酵解功能障礙有利于抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。蒲公英各有效成分恰好能夠通過多種途徑調(diào)節(jié)糖代謝水平，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。用蒲公英萜醇處理人肺癌H1299和A549細胞后，有氧糖酵解中的關(guān)鍵酶己糖激酶的活性降低，糖酵解水平受到抑制[64]。蒲公英萜醇單體成分羽扇豆醇可通過抑制細胞能量代謝途徑中乙酰輔酶A和三磷酸腺苷的生成，抑制MCF-7細胞糖代謝；蒲公英黃酮單體成分木犀草素通過阻滯有氧糖酵解中磷酸戊糖代謝酶活性抑制MCF-7細胞糖代謝[26]。在HGC-27細胞中研究蒲公英甾醇對糖代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒲公英甾醇降低了有氧糖酵解中3-磷酸甘油脫氫酶的水平[65]。

2.4.2 調(diào)節(jié)鐵代謝 癌細胞對鐵的依賴性相較于正常細胞有所增加，巨噬細胞將鐵傳遞給癌細胞，從而促進腫瘤生長[66]。蒲公英多糖200 mg/L可通過調(diào)節(jié)鐵代謝而發(fā)揮抗腫瘤作用，一方面，蒲公英多糖在體外能通過降低鐵代謝中包括鐵調(diào)素、鐵轉(zhuǎn)運蛋白、鐵負荷的表達發(fā)揮抗癌活性，顯著抑制人肝癌Huh7、HepG2細胞的生長；另一方面，蒲公英多糖200 mg/kg可顯著抑制小鼠肝癌Hepa1-6和H22細胞荷瘤小鼠腫瘤組織中的鐵沉積[67]。

2.4.3 抑制甘油磷脂代謝和嘌呤代謝 脂代謝異常是惡性腫瘤的重要特征，腫瘤細胞需要大量的脂質(zhì)合成來滿足各種細胞器的形成和其本身的特殊需求。在腫瘤細胞中，磷脂酰膽堿（phosphatidylcholines，PC）由Kennedy途徑合成，即膽堿在膽堿激酶的作用下轉(zhuǎn)化為磷酸膽堿，然后轉(zhuǎn)化為胞二磷膽堿（cytidine diphosphate choline，CDPC），最后CDPC和二酰甘油縮合形成PC。而蒲公英提取物25 μg/mL時可以通過甘油磷脂代謝和嘌呤代謝途徑抑制A549細胞中PC和嘌呤的合成發(fā)揮抗腫瘤作用[68]。

2.5 其他作用

2.5.1 誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬 自噬是細胞自我降解和保護的過程，在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。自噬在癌細胞中發(fā)揮雙重作用，一方面，自噬可以為癌細胞提供營養(yǎng)以維持其生存；另一方面，過度激活自噬可導(dǎo)致癌細胞自噬性死亡，從而為腫瘤治療提供新途徑[69]。進一步研究發(fā)現(xiàn)蒲公英有效成分能通過誘導(dǎo)細胞過度自噬而發(fā)揮抗腫瘤作用。蒲公英萜醇干預(yù)MCF-7細胞后，mTOR/真核細胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）途徑受到抑制，同時，自噬相關(guān)蛋白酵母Atg6同系物（Beclin1）表達上調(diào)，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-I（microtubule-associated protein1 light chain 3-I，LC3-I）轉(zhuǎn)變成LC3-II示蒲公英萜醇可靶向抑制mTOR/4EBP1途徑而誘導(dǎo)細胞自噬[70-71]。蒲公英甾醇50 μg/mL可抑制促癌基因環(huán)指蛋白31（ring finger protein，RNF31）通過Pub結(jié)構(gòu)域催化p53蛋白泛素化和降解而誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HCT116和SW480細胞自噬[72]。

2.5.2 抑制腫瘤血管生成 血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要過程，為腫瘤細胞提供了充足的營養(yǎng)物質(zhì)以加速腫瘤細胞的生長，這一過程涉及內(nèi)皮細胞的增殖、侵襲、遷移和分化為毛細血管，因此，抑制血管生成是抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的有效方法[73-74]。在肝癌體內(nèi)外生物模型研究中發(fā)現(xiàn)，蒲公英多糖降低了肝癌缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表達，并抑制PI3K/Akt信號通路的激活，說明蒲公英多糖抗血管生成的作用機制與抑制血管生成誘導(dǎo)的信號通路有關(guān)[75]。

2.5.3 聯(lián)合化療藥物的增效減毒作用 化療耐藥是癌癥治療的一個障礙，而中藥提供了解決這一障礙的新方法。多項研究表明，蒲公英有效成分在體內(nèi)外均能增加化療藥物的治療效果、減少化療藥物對機體的損傷。蒲公英根提取物4 mg/mL與化療藥物紫杉醇和米托蒽醌聯(lián)合用藥后對癌細胞具有協(xié)同促凋亡作用，不僅能夠增強人前列腺癌DU-145細胞對紫杉醇和米托蒽醌的敏感性，且能夠降低人前列腺癌異種移植瘤小鼠的腫瘤負荷，對小鼠的飲食和體質(zhì)量無顯著影響[76]。蒲公英總黃酮100、200 mg/kg能增加Lewis肺癌小鼠對化療藥環(huán)磷酰胺的敏感性，這種增敏作用是通過提高宿主的保護性免疫應(yīng)答來實現(xiàn)的，且蒲公英總黃酮抑制小鼠腫瘤生長比環(huán)磷酰胺更加溫和[77]。

蒲公英各有效活性成分抗腫瘤潛在分子機制，見圖1。

圖1 蒲公英有效成分抗腫瘤機制圖

3 總結(jié)與展望

癌癥的發(fā)病率和死亡率在逐年遞增，嚴重威脅著人類健康與生命。惡性腫瘤常用治療方法放療和化療雖然在一定程度上能抑制腫瘤生長，卻無法避免治療帶來的不良反應(yīng)和耐藥性等問題。蒲公英抗腫瘤因其增效減毒作用而備受關(guān)注，蒲公英種子提取物能夠增強化療藥順鉑對人食管鱗狀細胞癌的敏感性[78]；蒲公英水提物不僅能夠增加腫瘤細胞對化療藥阿霉素的敏感性，而且還能降低阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性[79]。本文總結(jié)了蒲公英有效活性成分抗腫瘤的顯著療效，發(fā)現(xiàn)蒲公英根提取物及蒲公英中三萜類化合物蒲公英萜醇和蒲公英甾醇抗腫瘤作用研究最為廣泛，且對正常細胞及小鼠沒有毒性作用，在抗腫瘤藥物研發(fā)及臨床腫瘤治療或輔助治療中具有一定的優(yōu)勢和良好的應(yīng)用前景。本文綜述了蒲公英各有效活性成分抗腫瘤潛在分子機制，首先，通過抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK）/STAT途徑和促進p53表達抑制腫瘤細胞周期進程和細胞增殖；其次，通過線粒體途徑和死亡受體途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；此外，通過抑制EMT進程、MMP表達及阻止PI3K/Akt通路來抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。蒲公英有效活性成分除了具有誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制細胞遷移和侵襲、阻滯腫瘤細胞周期進程、抑制細胞增殖的作用外，還能在調(diào)節(jié)細胞代謝、誘導(dǎo)細胞自噬、抑制血管生成等方面發(fā)揮重要作用。

然而，現(xiàn)階段蒲公英抗腫瘤研究主要集中在蒲公英根提取物和三萜類化合物，而對其他蒲公英有效活性成分抗腫瘤的作用機制研究較少，且關(guān)于蒲公英有效活性成分抗腫瘤的研究大多集中在基礎(chǔ)藥理機制方面，機制研究上形式較為單一，為了闡明具體抗腫瘤機制，有研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學、分子藥理學和代謝組學方法，全面展示了蒲公英抗三陰性乳腺癌的多靶點作用機制[80]。這些方法將為進一步更準確尋找、確認和優(yōu)化蒲公英中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的有效成分與靶點的作用關(guān)系提供新的見解。此外，目前大多數(shù)研究以體外細胞實驗為主，研究結(jié)果缺乏臨床應(yīng)用性，未來需要大量的體內(nèi)動物模型深入研究各有效成分抗腫瘤分子作用機制及靶點，以使其能夠盡早進入臨床，為腫瘤治療提供新的方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of anti-tumor effect of active ingredients of

LIU Xiao-yan1, LONG Feng1, 2, 3, ZHAO Yu1, LI Xue1, YE Hai-lin1, ZHOU Xuan1

1. College of Basic Medicine, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2.Gansu Key Laboratory of Chinese Medicine for Prevention and Treatment of Chronic Diseases, Lanzhou 730000, China 3. Provincial-Level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Disease and Treatment with Traditional Chinese Medicine Research in Gansu Colleges and Universities, Lanzhou 730000, China

Cancer has become the second leading cause of death worldwide. Finding new anti-tumor drugs and elucidating the molecular mechanisms of anti-tumor drugs are effective strategies to solve the current difficulties in clinical cancer treatment. Traditional Chinese medicine has a variety of active ingredients and has become an important source and research hotspot for anti-tumor drug development because of its advantages of low adverse effects, multi-target and multi-pathway. Pugongying () has the effect of clearing heat and removing toxin, and edema-alleviating and dissipating mass, and has been shown to have significant anti-tumor effects of clearing heat and removing toxin, in both traditional Chinese medicine clinical practice and modern pharmacological studies, inhibiting the development of various cancers such as breast, lung, and liver cancers. By integrating the relevant domestic and foreign literatures in recent years, the composition of chemical components and extraction of active ingredients ofas well as the anti-tumor mechanism of action of active ingredients were reviewed in this paper, with view to providing pharmacological basis and scientific reference for the development of new efficient and low-toxic anti-cancer drugs in clinical settings.

; active ingredient extraction; anti-tumor; taraxerol; taraxasterol; apoptosis; migration; invasion; proliferation

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3391 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.035

2022-10-15

甘肅省“雙一流”科研重點項目（GSSYLXM-01）；甘肅省高等學校創(chuàng)新基金項目（2021A-078）

劉曉燕，碩士研究生，研究方向為中藥抗腫瘤分子機制。E-mail: 1592002457@qq.com

龍 鳳，碩士生導(dǎo)師，從事中藥抗腫瘤分子機制研究。E-mail: nicole.8808@163.com

[責任編輯 王文倩]