趙新國, 張洪明

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院/南通大學(xué)第六附屬醫(yī)院, 1. 醫(yī)務(wù)處, 2. 呼吸內(nèi)科, 江蘇 鹽城, 224001)

鏈球菌分為A、B、C/G群。停乳鏈球菌屬于C群(GCS)或G群(GGS)β溶血性鏈球菌,包括停乳鏈球菌似馬亞種(SDSE)和停乳鏈球菌停乳亞種。在免疫力正常的人群中, SDSE為寄生于皮膚、口咽部、胃腸道、尿道和泌尿生殖道中的正常菌群。在機(jī)體免疫力下降時(shí), SDSE可導(dǎo)致蜂窩組織炎、淋巴管炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、壞死性筋膜炎、腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎和膿毒癥等疾病。目前,中國對SDSE血流感染的臨床表現(xiàn)、診斷和治療的認(rèn)識(shí)仍不夠充分[1]。本研究選取確診為SDSE血流感染的病例39例,總結(jié)其臨床特點(diǎn)和診治經(jīng)過,并進(jìn)行回顧性分析,旨在提高臨床醫(yī)師對SDSE血流感染的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2021年9月南通大學(xué)第六人民醫(yī)院確診的39例(45人次)SDSE血流感染患者為研究對象。血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部2001 年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[2], 臨床診斷為發(fā)熱>38 ℃或<36 ℃, 伴有寒戰(zhàn)并合并下列情況之一: ① 有入侵門戶或遷徙病灶者; ② 有全身中毒癥狀而無明顯感染病灶者; ③ 有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾大、血液中性粒細(xì)胞增多伴核左移,且無其他原因可以解釋者; ④ 收縮壓低于12 kPa(90 mmHg), 或較原收縮壓下降超過5.3 kPa(40 mmHg)者。病原學(xué)診斷: 在臨床診斷基礎(chǔ)上,符合下述2條之一即可診斷。① 血培養(yǎng)分離出病原微生物者; ② 血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)者。

1.2 方法

回顧性分析39例(45人次)SDSE血流感染患者的一般資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)及血培養(yǎng)結(jié)果、SDSE藥物敏感性分析、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.3 標(biāo)本采集

入院時(shí)有發(fā)熱癥狀的患者使用抗感染藥物前,抽血進(jìn)行1～2套血培養(yǎng)檢查。住院期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者,在使用抗生素之前,抽血進(jìn)行1～2套血培養(yǎng)檢查。血培養(yǎng)采集嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行,每套包括Bio-FA需氧瓶和厭氧瓶(法國生物梅里埃公司產(chǎn)品),采血量每瓶8～10 mL。

1.4 血培養(yǎng)標(biāo)本檢測方法

采用法國梅里埃生物公司生產(chǎn)的Bact/Alert 3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀對臨床送檢的血培養(yǎng)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)檢測,血培養(yǎng)陽性標(biāo)本按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》 (第 4 版)的要求進(jìn)行血涂片染色鏡檢及分離培養(yǎng)。

1.5 藥物敏感試驗(yàn)

按統(tǒng)一方案采用Kirby-Bauer(K-B)法進(jìn)行細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn),測定最低抑菌濃度(MIC)。采用 WHONET 5. 6軟件進(jìn)行臨床資料及藥敏結(jié)果分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和基礎(chǔ)疾病

39例患者一般資料和基礎(chǔ)疾病見表1。

表1 39例(45人次)患者一般臨床特點(diǎn)

2.2 臨床表現(xiàn)

39例患者均出現(xiàn)發(fā)熱,體溫為38.2 ℃～40.1 ℃, 部分表現(xiàn)為皮膚和軟組織紅、腫、熱、痛, 16例診斷為丹毒; 4例診斷為皮膚軟組織感染; 3例(同一名患者)診斷為急性下肢靜脈炎合并淋巴水腫。7例因發(fā)熱多次住院,其中4例次多次(2～3次)確診為SDSE血流感染(表2)。部分伴有惡心、嘔吐, 7例患者并發(fā)感染性休克。

2.3 血培養(yǎng)情況

所有患者入院后、抗生素使用前均行1～2套血培養(yǎng)檢查。14例次行1套血培養(yǎng)檢查。31例次行2套血培養(yǎng)檢查。38份標(biāo)本需氧培養(yǎng)結(jié)果陽性, 40份標(biāo)本厭氧培養(yǎng)結(jié)果陽性, 33份標(biāo)本厭氧和需氧培養(yǎng)結(jié)果陽性。全部病例為單一菌培養(yǎng)陽性,無復(fù)數(shù)菌感染。

2.4 血常規(guī)結(jié)果

22例血白細(xì)胞升高, 5例降低。22例白細(xì)胞升高患者中, 1例嚴(yán)重酸中毒,放棄治療,自動(dòng)出院。5例白細(xì)胞降低中, 3例死亡。中性粒細(xì)胞28例升高, 4例降低。4例降低患者中, 2例死亡。有2例粒缺患者,其中1例患者死亡。3例白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低,其中2例死亡。

2.5 細(xì)菌耐藥及敏感情況

本研究45人次中, 42人次行藥敏試驗(yàn),均對青霉素、萬古霉素、利奈唑胺敏感。對紅霉素、克林霉素、四環(huán)素耐藥率分別為90.4%, 76.2%, 40.5%。左氧氟沙星對停乳鏈球菌似馬亞種耐藥率7.1%。頭孢曲松有2例中介,其余全部敏感。

2.6 治療和預(yù)后

治療: 患者入院時(shí)或住院期間出現(xiàn)發(fā)熱后,給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。血培養(yǎng)結(jié)果預(yù)警為革蘭陽性菌時(shí),立即調(diào)整為針對陽性菌的藥物進(jìn)行治療。確診為SDSE后根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物。

預(yù)后: 4例死亡; 7例反復(fù)發(fā)熱,反復(fù)住院; 4例反復(fù)發(fā)作SDSE血流感染。

3 討 論

SDSE為定植于皮膚、咽部、胃腸道、尿道和女性生殖道中的革蘭陽性菌[3]。近年來,越來越多的SDSE感染在全世界范圍內(nèi)被報(bào)道,已逐步引起醫(yī)學(xué)界的重視。研究[4-5]發(fā)現(xiàn),在分離的266株非A群、B群的β溶血性鏈球菌中, SDSE占比達(dá)80%?？梢?在世界范圍內(nèi), SDSE血流感染比較常見。

既往研究[6-7]發(fā)現(xiàn),年齡大于65歲及伴有糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤和既往手術(shù)史是SDSE感染的高危因素。本研究中,年齡≥65歲25例,占64.1%, 39例患者中有38例(97.4%)有基礎(chǔ)病。既往有惡性腫瘤病史居首位,占43.6%(17/39), 包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、食管癌等。研究[8]發(fā)現(xiàn),SDSE感染中存在心臟基礎(chǔ)疾病的占21.4%, 糖尿病占22.7%。本研究發(fā)現(xiàn), 23.1%的患者具有心臟病史, 10.3%的患者患有糖尿病。下肢淋巴水腫可能也是SDSE血流感染的高危因素。研究[5]發(fā)現(xiàn), 52例SDSE血流感染中,有15例有淋巴水腫的基礎(chǔ)疾病。本研究中, 1例宮頸癌術(shù)后放療后患者合并有淋巴水腫,術(shù)后反復(fù)發(fā)作(3次)SDSE血流感染。

SDSE血流感染患者以急性高熱、皮膚和軟組織紅、腫、熱、痛為主要臨床表現(xiàn)。本研究所有患者入院或發(fā)病時(shí)均有發(fā)熱,體溫為38.2 ℃～40.5 ℃, 高熱患者(39.1 ℃～41.0 ℃)占56.8%(25/44)。文獻(xiàn)[4, 6]顯示,皮膚、軟組織感染是侵襲性GCS/GGS疾病最常見的臨床表現(xiàn)。PARK J H等[5]認(rèn)為,蜂窩組織炎是SDSE菌血癥最常見的臨床表現(xiàn),占59.6%(31/52)。在本研究中,有23例患者存在皮膚、軟組織感染,其中16例診斷為丹毒, 4例診斷為皮膚軟組織感染, 3例診斷為急性下肢靜脈炎合并淋巴水腫。傳統(tǒng)的丹毒致病菌為A群β溶血性鏈球菌。研究[9]認(rèn)為,丹毒和蜂窩織炎只是相同疾病的不同命名。

本研究中有10例患者具有婦科腫瘤手術(shù)史,其中9例有放療病史; 7例因發(fā)熱多次住院,其中4例次多次(2～3次)確診為SDSE血流感染,且臨床都表現(xiàn)為丹毒或急性下肢靜脈炎合并淋巴水腫。相關(guān)研究[9]認(rèn)為,丹毒或蜂窩織炎反復(fù)發(fā)作的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括靜脈功能不全、淋巴管水腫及真菌感染導(dǎo)致的間擦疹,關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制可能為各型鏈球菌包括SDSE, 可通過內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)胞內(nèi),并持留在宿主細(xì)胞內(nèi)。作為貯菌庫的宿主細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度達(dá)不到有效治療濃度,無法完全清除持留菌,從而使持留菌成為了血流反復(fù)感染的源頭,導(dǎo)致血流感染反復(fù)發(fā)作。SDSE為女性泌尿生殖道和皮膚表面的常見定植菌,導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)為蜂窩組織炎的SDSE的血流感染,與LAUPLAND K B等[10]的發(fā)現(xiàn)有相似之處。研究[11]發(fā)現(xiàn),盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)后及放療后易并發(fā)淋巴囊腫。研究[12]認(rèn)為,婦科腫瘤術(shù)后及放療易導(dǎo)致淋巴水腫,而淋巴水腫易導(dǎo)致皮膚感染,故經(jīng)常表現(xiàn)為蜂窩組織炎。本研究中, 10例婦科腫瘤手術(shù)后反復(fù)發(fā)作SDSE血流感染, 2例經(jīng)磁共振成像(MRI)考慮合并淋巴囊腫, 1例為髂腰肌囊腫, 1例為會(huì)陰部囊腫。既往研究[13]發(fā)現(xiàn), SDSE血流感染患者中35%的患者淋巴管異常,這些異常主要與惡性腫瘤、手術(shù)及放療有關(guān)。但相關(guān)研究[14]認(rèn)為,淋巴系統(tǒng)除了調(diào)節(jié)組織液和生理蛋白穩(wěn)態(tài)外,還對淋巴流動(dòng)經(jīng)過的局部區(qū)域具有免疫保護(hù)作用,因此因淋巴回流障礙導(dǎo)致下肢的靜脈淋巴水腫,可導(dǎo)致局部的免疫功能受損,從而引起局部皮膚、軟組織的反復(fù)感染。本研究還發(fā)現(xiàn), 1例有心臟瓣膜病的患者發(fā)生2次SDSE的血流感染。研究[15]認(rèn)為, SDSE可在血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中持續(xù)存在并可釋放入血,從而導(dǎo)致菌血癥的發(fā)生。

血培養(yǎng)陽性為血流感染的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究中,所有患者均行厭氧和需氧培養(yǎng),但有14例次僅行1套血培養(yǎng)檢查。31例次行雙側(cè)2套血培養(yǎng)檢查。38份標(biāo)本需氧培養(yǎng)陽性, 40份標(biāo)本厭氧培養(yǎng)陽性, 33份標(biāo)本厭氧和需氧培養(yǎng)都陽性。相關(guān)研究[16]分析了7 070份同時(shí)行需氧和厭氧血培養(yǎng)患者的培養(yǎng)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)厭氧和需氧瓶同時(shí)陽性的發(fā)生率為55%, 僅需氧瓶陽性的發(fā)生率為26%, 僅需厭氧瓶陽性的發(fā)生率為19%。研究還發(fā)現(xiàn),只做需氧培養(yǎng)不做厭氧培養(yǎng),將有19%的菌株不能被發(fā)現(xiàn)。研究[17]發(fā)現(xiàn), 8 620份血培養(yǎng)中,分離出有臨床意義的菌株704株; 需氧瓶和厭氧瓶均陽性的占比69.2%。提示對于發(fā)熱患者, 2套厭氧和需氧血培養(yǎng)的意義重大。

劉又寧[18]認(rèn)為,白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高合并中性粒細(xì)胞占比升高常提示急性細(xì)菌性感染,特別是革蘭陽性球菌感染。本研究發(fā)現(xiàn)22例(48.9%)白細(xì)胞升高合并中性粒細(xì)胞升高。分析主要原因可能與患者住院前口服抗生素或社區(qū)抗感染治療及患者的免疫狀態(tài)有關(guān)。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與感染或炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān), hs-CRP≥100 mg/L時(shí)多提示膿毒癥或侵襲性感染[18]。本研究中, 8例患者疾病發(fā)作時(shí)hs-CRP≥100 mg/L, 故對于SDSE血流感染患者需通過各種炎癥指標(biāo)判斷感染的嚴(yán)重程度,包括白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、hs-CRP; 此外,還有降鈣素原,且需及時(shí)復(fù)查各種炎癥指標(biāo),及時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素。

本研究發(fā)現(xiàn),所有SDSE菌株對青霉素、萬古霉素、利奈唑胺都敏感。研究[8]發(fā)現(xiàn), SDSE菌株對β內(nèi)酰胺類藥物和萬古霉素都敏感。研究[19]發(fā)現(xiàn), SDSE菌株對左氧氟沙星耐藥與在GyrA基因80位上的天冬氨酸酶被丙氨酸替代; ParCA基因79位上絲氨酸被苯丙氨酸替代有關(guān)。本研究顯示, SDSE對左氧氟沙星的耐藥率為7.1%, 這可能與左氧氟沙星使用方法或劑量不當(dāng)有關(guān)。研究[20]顯示, SDSE菌株對紅霉素、克林霉素和四環(huán)素的耐藥率分別為18.2%, 6.8%和38.7%。本研究發(fā)現(xiàn), SDSE菌株對紅霉素、克林霉素、四環(huán)素耐藥率分別為90.4%, 76.2%, 40.5%, 提示在不同地區(qū), SDSE菌株對不同藥物的敏感性也各不相同。目前,未發(fā)現(xiàn)對青霉素耐藥的SDSE, 且SDSE對左氧氟沙星的耐藥率低,故臨床可以優(yōu)先選擇高敏感性的β內(nèi)酰胺類藥物和氟喹諾酮類等藥物治療SDSE血流感染。本研究中4例患者死亡, 1例因血小板下降導(dǎo)致腦出血死亡,另3例考慮為感染性休克死亡。對于重癥感染患者,需經(jīng)驗(yàn)性使用抗感染治療,根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏情況及時(shí)調(diào)整抗生素。但對于有基礎(chǔ)疾病的SDSE血流感染患者,單用青霉素可能療效不佳,可根據(jù)藥敏結(jié)果考慮聯(lián)合用藥治療[9]。HAGIYA H等[21]報(bào)道了1例合并全眼球炎的SDSE血流感染患者,先后使用氨卞青霉素聯(lián)合頭孢曲松、青霉素G聯(lián)合慶大霉素,最終臨床治愈。

本研究仍存在不足之處。M蛋白是SDSE的主要致病因子和型特異性抗原,由emm基因編碼?；趀mm基因N 端(編碼 M 蛋白)的變異性,到目前為止SDSE已有65種不同的emm型別得到確認(rèn)[1]。本研究未對SDSE行emm的分型,且不是所有患者都行2套血培養(yǎng)檢查。研究[22]發(fā)現(xiàn), 371例行淋巴結(jié)切除術(shù)的婦科癌癥患者中, 70例有術(shù)后淋巴囊腫。本研究對于有盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)史患者確診SDSE血流感染后,僅進(jìn)行針對性的抗感染治療,未對所有患者行盆腔MRI或B超檢查,未明確是否患淋巴囊腫。此外,本研究為單中心的研究,樣本量較小,還需進(jìn)行多中心、大樣本的回顧性隊(duì)列研究或前瞻性研究。

綜上所述, SDSE血流感染患者多伴有基礎(chǔ)疾病,多表現(xiàn)為發(fā)熱及丹毒。部分因惡性腫瘤行盆腔手術(shù)治療及術(shù)后放療的患者好發(fā)SDSE血流感染,且易反復(fù)發(fā)作。治療上應(yīng)首選青霉素抗感染治療,必要時(shí)可聯(lián)合抗感染治療。此外,未來臨床應(yīng)開展SDSE菌株的emm基因分型檢測,探討中國的SDSE的分子流行特征,以提高SDSE感染疾病的診治水平。