左瑞雪, 裴冬梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000)

隨著人們生活水平的提高,飲食習(xí)慣發(fā)生改變,高血壓和糖尿病(DM)逐漸成為發(fā)生率最高的2種慢性病,二者同時(shí)發(fā)生會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[1]。肥胖作為一種慢性代謝性疾病,由多種因素引起,若不加以控制會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病、高血壓、各種心腦血管疾病及癌癥的發(fā)生[2-3]。既往研究[4-5]表明,個(gè)體體內(nèi)脂肪的代謝和分布不只體現(xiàn)在體質(zhì)量上,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、腰高比(WHTR)、腰臀比(WHR)是目前較為常用的評(píng)估超重和肥胖的指標(biāo)。脂質(zhì)蓄積指數(shù)(LAP)與這些指標(biāo)相比更具優(yōu)勢(shì),能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)與超重及肥胖相關(guān)的疾病[6]。研究[7]表明LAP與高血壓及糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。本研究對(duì)LAP與H型高血壓并發(fā)糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 LAP的定義

BMI是評(píng)估肥胖最常用的指標(biāo),該指標(biāo)評(píng)估全身性肥胖,但不測(cè)量體脂分布[8], 亦不能區(qū)分脂肪和肌肉,不適合評(píng)價(jià)身體成分中脂肪含量較多的人。腰圍不能準(zhǔn)確地反映內(nèi)臟脂肪含量,而其往往與代謝紊亂因素相關(guān),例如BMI和腰圍在家族性高腹腔微粒血癥患者中仍可能在正常范圍內(nèi)。因此,需要提出更科學(xué)合理的預(yù)測(cè)超重和肥胖的指標(biāo)。LAP利用腰圍結(jié)合血中甲狀腺球蛋白(TG)濃度來(lái)衡量脂肪堆積,是一種新的衡量肥胖及超重的指標(biāo),可以作為BMI和腰圍等常用指標(biāo)的補(bǔ)充[9]。 LAP目前在評(píng)估高血壓、糖尿病及其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上使用率很高。無(wú)論是男性還是女性, LAP水平升高,患高血壓及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加[7]。

2 高同型半胱氨酸血癥(HHcy)與H型高血壓

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸,完全由必需氨基酸蛋氨酸的去甲基化形成,主要存在于紅肉和乳制品中。其在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。與HHcy相關(guān)的血管病變包括內(nèi)皮功能障礙,血管壁畸形,細(xì)胞外基質(zhì)膠原的丟失,以及血腦屏障(BBB)在嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)中的破壞。血液中高水平的Hcy與腎臟和腦部疾病相關(guān),目前作為監(jiān)測(cè)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的重要指標(biāo)被廣泛應(yīng)用[10]。細(xì)胞內(nèi)Hcy或者重新甲基化為蛋氨酸,轉(zhuǎn)化為胱硫醚,或者從細(xì)胞中輸出[11]。成年人空腹Hcy血漿濃度超過(guò)15 μmol/L則可診斷為HHcy。遺傳和B族維生素缺乏是其產(chǎn)生的最主要2個(gè)因素,此外HHcy的產(chǎn)生還與雌激素水平降低、吸煙等因素有關(guān)[12]。高含量的Hcy可導(dǎo)致高血壓、吸煙、脂質(zhì)和脂蛋白代謝等危險(xiǎn)因素增加,也可以促進(jìn)炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老、氧化應(yīng)激等而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[13-15]。體內(nèi)總同型半胱氨酸(tHcy)水平高的患者更容易出現(xiàn)血脂異常[16], 可能是由于血漿高tHcy對(duì)羥甲基戊二酰輔酶a合酶(膽固醇生物合成的限速酶)有積極作用,亦增加了內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇的積累。HHcy的發(fā)生率隨著高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的降低而增加。載脂蛋白A1(apoA-1)是高密度脂蛋白HDL的主要載脂蛋白, Hcy能夠通過(guò)抑制肝臟中apoA-1的合成,降低血漿中HDL膽固醇的濃度[17]。年輕人和高血壓患者尤其能從降低tHcy中獲益[18]。Hcy、高血壓是卒中和卒中死亡的2個(gè)獨(dú)立的、可改變的危險(xiǎn)因素,二者經(jīng)常并存[19]。在高血壓人群中,高Hcy可增加心腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。H型高血壓是一種特殊的高血壓類(lèi)型,與Hcy的升高有關(guān)。既往研究[21]表明,高血壓與Hcy的升高對(duì)心腦血管風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同作用,有數(shù)據(jù)顯示Hcy水平高的高血壓,或稱(chēng)為H型高血壓,占高血壓的74.45%。H型高血壓患者血漿hs-CRP水平升高,提示Hcy水平升高是H型高血壓患者全身炎癥反應(yīng)的原因之一[22]。H型高血壓是視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy對(duì)小動(dòng)脈的損傷機(jī)制尚不完全清楚,但Hcy對(duì)小血管內(nèi)皮的損傷可能是其中的重要因素。當(dāng)Hcy與高血壓同時(shí)并存時(shí),小血管的損傷往往更為嚴(yán)重。而代謝紊亂是Hcy升高最重要的原因[23]。在慢性腎臟病(CKD)患者中, H型高血壓的患病率較高, CKD與H型高血壓可能對(duì)血管的發(fā)生起協(xié)同作用,并且H型高血壓與靶器官損害有關(guān)。HHcy增加了成人高血壓患者腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。除此之外, HHcy是中國(guó)漢族人群外周動(dòng)脈疾病(PAD)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,不依賴(lài)于經(jīng)典的血管危險(xiǎn)因素[26]。據(jù)調(diào)查老年人患H型高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高。男性患H型高血壓的概率是女性的5.55倍[27]。CT基因型和TT基因型患者與CC基因型患者相比, H型高血壓的發(fā)生概率分別為1.36倍和2.76倍。TT基因型的H型高血壓患者應(yīng)盡早開(kāi)始葉酸和維生素B12的治療。二甲雙胍聯(lián)合維生素B12及葉酸可有效控制Hcy水平升高[28]。

3 HHcy與糖尿病之間的關(guān)系

胰島素功能受損包括胰島素抵抗和β-細(xì)胞損傷,是糖尿病發(fā)病的特征。脂肪毒性、炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被認(rèn)為是胰島素抵抗的3個(gè)主要原因。當(dāng)甘油三酯(TG)持續(xù)高水平時(shí),肝素激活脂蛋白脂肪酶,增加循環(huán)TG的血管內(nèi)脂解,從而組織更多地暴露于游離脂肪酸,導(dǎo)致胰島素抵抗,損害β細(xì)胞功能[14, 29]。HHcy通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),抑制脂肪胰島素敏感性[30]。肝細(xì)胞中2種重要的同型半胱氨酸代謝酶: 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)活性存在于多種組織中,在大腦中濃度最高。相比之下,胱硫醚-合酶(CBS)活性似乎只存在于肝臟,在腎臟中也有少量存在。胰島素和葡萄糖在體外添加到肝細(xì)胞時(shí)都會(huì)影響這2種酶的活性。如果這種效應(yīng)發(fā)生在高血糖和高胰島素血癥患者身上,那么Hcy代謝的改變可能會(huì)加速與胰島素抵抗或2型糖尿病相關(guān)的大血管疾病[31]。胰島素抗體(INS-Ab)陽(yáng)性血清受Hcy水平的影響,后者與糖代謝及IR密切相關(guān)。臨床上HHcy的2型糖尿病患者的INS-Ab陽(yáng)性率可能在早期干預(yù)的情況下有所降低[32]。1型和2型糖尿病患者的Hcy水平均有所升高。HHcy和糖耐量受損之間可能也存在聯(lián)系。HHcy患者可能是葡萄糖耐量異常(IGT)的高危人群。氧化應(yīng)激可能也參與了Hcy與糖代謝異常的精確聯(lián)系機(jī)制, HHcy抑制谷胱甘肽(GSH)的合成, GSH是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑, GSH的消耗與高氧化應(yīng)激有關(guān)[33]。HHcy和尿白蛋白異常排泄均與高胰島素血癥相關(guān),并可能部分解釋與胰島素抵抗相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,因?yàn)镠Hcy和微量白蛋白尿也反映了內(nèi)皮損傷[34]。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的最早指標(biāo),而2型糖尿病和HHcy是內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素。伴有Hcy的2型糖尿病患者內(nèi)皮功能較差。高血糖、胰島素抵抗和血脂異常刺激循環(huán)活性氧(ROS)和炎癥因子,包括C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α。這些導(dǎo)致一氧化氮合成酶(eNOS)生化活性的降低和一氧化氮(NO)生成的減少,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[35]。血液中Hcy含量過(guò)高將增大糖尿病的發(fā)病率,患者服用維生素B6和B12后,既可以降低血漿的Hcy含量,也可降低血糖含量,繼而可以減少高血糖的產(chǎn)生[36]。甲鈷胺片可促進(jìn)2型糖尿病患者體內(nèi)Hcy合成蛋氨酸增多[28],進(jìn)而降低Hcy。

4 LAP與H型高血壓之間的關(guān)系

高血壓不僅發(fā)病率高,而且是心血管和腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素。不良的飲食習(xí)慣和久坐不動(dòng)的生活方式,正在加劇肥胖和高血壓的發(fā)生。血清TG濃度和腰圍的乘積,即“脂質(zhì)積聚乘積”與血壓呈正相關(guān)[37]。有效的干預(yù)措施包括減肥、減少膳食鈉攝入量、適量飲酒、補(bǔ)充鉀、改變飲食習(xí)慣和增加體力活動(dòng),會(huì)對(duì)其他心血管危險(xiǎn)因素如肥胖和2型糖尿病有積極的影響[38]。男性Hcy水平比女性高,隨著B(niǎo)MI的增加, HDL水平顯著降低, Hcy、TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平顯著增高,但當(dāng)BMI≥28 kg/m2時(shí),血漿Hcy水平不再隨著B(niǎo)MI的增加上升, HHcy能夠加重高脂血癥對(duì)血管的損傷[39]。與BMI或WC相比, LAP升高與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng),且男性人群中LAP水平與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的線性趨勢(shì)優(yōu)于BMI或WC水平與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的線性趨勢(shì)。因?yàn)閮?nèi)臟脂肪較多而皮下脂肪較少的男性會(huì)出現(xiàn)餐后高甘油三酯血癥,并顯著延遲膳食TG的清除和脂肪代謝異常。因此,結(jié)合TG和WC測(cè)量的LAP可能是內(nèi)臟肥胖測(cè)量的理想指標(biāo)[40]。H型高血壓占高血壓絕大多數(shù),因此LAP能夠?qū)ζ溆幸欢ǖ脑u(píng)估作用。

5 LAP與糖尿病之間的關(guān)系

脂質(zhì)異常在2型糖尿病和糖尿病前期患者中很常見(jiàn)。糖尿病患者的脂質(zhì)異常通常被稱(chēng)為“糖尿病血脂異?！?其典型特征是TG高、TC高、HDL-C低、高密度及低密度脂蛋白小顆粒水平升高[41]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平可中度升高或正常[42]。成年期脂肪量的增加主要可以歸因于肥胖。肥胖增加了多種病理狀態(tài)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),包括胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、高血壓和NAFLD(酒精性脂肪性肝病)。游離脂肪酸是脂肪分解的產(chǎn)物,在肥胖相關(guān)代謝紊亂的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,尤其是胰島素抵抗[43]。研究[44]表明父母的糖尿病和肥胖史也是2型糖尿病顯著的預(yù)測(cè)因素。血脂異常、腹部肥胖和糖尿病是心臟代謝紊亂的核心組成部分,也是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[45]。治療胰島素抵抗患者和2型糖尿病患者的血脂異?？沙晒p少心血管疾病[46]。中心性肥胖,特別是WC定義的中心性肥胖,在中國(guó)人群中與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而與白種人相比, BMI較低的亞洲人通常更傾向于內(nèi)臟脂肪沉積[47]。糖尿病腎病(DN)、DR為糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥,高甘油三酯腰圍(HTGW)表型與DN、DR密切相關(guān)[48]。脂質(zhì)參數(shù)能夠反映2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),目前的研究表明,血脂參數(shù)與血糖水平之間存在不一致的相關(guān)性, TG/HDL-C是評(píng)價(jià)中國(guó)人群胰島素抵抗和糖尿病的較好指標(biāo),可以作為一個(gè)簡(jiǎn)單、易于計(jì)算并優(yōu)于LDL-C和HDL-C的參數(shù),用于評(píng)估2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[49-51]。而LAP是一種新的連續(xù)的脂質(zhì)過(guò)度積累指標(biāo),根據(jù)腰圍和血TG水平計(jì)算出來(lái)的,被認(rèn)為是比BMI更好地鑒別糖尿病的指標(biāo)。WAKABAYASHI I、DAIMON T在2014年的研究中表明LAP和糖尿病之間的聯(lián)系在年輕女性中也比年輕男性更強(qiáng),很可能是雌激素的影響[43]。高LAP比高BMI更容易導(dǎo)致DM; 相對(duì)于體質(zhì)量增加, DM形成可能與體內(nèi)脂質(zhì)蓄積指數(shù)更為密切,大量研究顯示肥胖與DM密切相關(guān), LAP比BMI更好地識(shí)別DM, 由于LAP含有WC和TG, 相比于單純的中心性肥胖,更好地反映了體內(nèi)的脂質(zhì)蓄積,對(duì)DM也有更好的預(yù)測(cè)效果。根據(jù)目前的研究,脂肪組織的儲(chǔ)存及緩沖能力不足以分解體內(nèi)的脂質(zhì)后,過(guò)剩的脂質(zhì)會(huì)累積在肝、腎以及胰島β細(xì)胞等非脂肪組織中導(dǎo)致脂毒性產(chǎn)生,從而導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能損傷和胰島素抵抗,繼而形成DM[52]。

6 LAP與H型高血壓并發(fā)糖尿病之間的關(guān)系

高血壓常與2型糖尿病合并存在。由于胰島素作用障礙相對(duì)或絕對(duì)缺乏,可能影響Hcy的分解代謝,進(jìn)而引發(fā)高Hcy血癥。因此糖尿病并發(fā)H型高血壓的人群在糖尿病并發(fā)高血壓的人群中占絕大多數(shù)[53]。異常脂質(zhì)譜的累積可能與高血壓患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相互作用并夸大其風(fēng)險(xiǎn)[54]。而作為降壓藥物,噻嗪類(lèi)利尿劑不會(huì)增加患糖尿病風(fēng)險(xiǎn),而受體阻滯劑似乎會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),但這種副作用必須與受體阻滯劑在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面已被證實(shí)的益處相權(quán)衡[55]。隨著年齡的增長(zhǎng), LAP與DM的關(guān)聯(lián)往往會(huì)降低,高血壓的LAP臨界值逐漸增加[56-57]。腹部區(qū)域的過(guò)多脂肪沉積具有較高的腦血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn),尤其是動(dòng)脈高血壓和糖尿病[8]。由于LAP更能反映體內(nèi)的脂肪蓄積,對(duì)DM及高血壓有更好的預(yù)測(cè)效果。代謝綜合征(MS)主要包括高血糖、高血壓、血脂異常及肥胖等,是一種具有多種代謝異常的病理狀態(tài)[58]。研究[59]表明LAP與成年人MS密切相關(guān), MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著LAP的升高而增高; 與WC、TG結(jié)合能更有效地預(yù)測(cè)MS。亦有研究[60]證實(shí)糖尿病及高血壓等心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與MS密切相關(guān)。因此LAP與H型高血壓并發(fā)糖尿病可能也存在著密切的關(guān)系, LAP升高, H型高血壓共患糖尿病的可能性會(huì)升高,只是目前尚未有研究明確表明這兩者之間的聯(lián)系。

7 小 結(jié)

綜上所述, H型高血壓與糖尿病常常伴發(fā),互相作用,早期診斷和治療可以達(dá)到更好的治療效果,有效減少并發(fā)癥的發(fā)生,因此尋找一種更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)至關(guān)重要。LAP綜合腰圍和血TG水平,比BMI、WHR、腰圍等指標(biāo)更客觀,個(gè)體差異性相對(duì)更小。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入, LAP的缺陷逐漸被彌補(bǔ),對(duì)于H型高血壓合并糖尿病的療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用也可進(jìn)一步的驗(yàn)證。