聲動(dòng)力療法對(duì)腦膠質(zhì)瘤治療的研究進(jìn)展

姚榮權(quán) 陳蕓

[摘要]?腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，目前臨床常用的治療方法包括外科干預(yù)（腫瘤切除）、放射治療和化療，但效果并不令人滿意，即使在高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存率和總生存率方面取得了重大進(jìn)展，也只能適度提高生存率，預(yù)后仍然很差。近年來，研究人員研發(fā)出聲動(dòng)力療法（sonodynamic?therapy，SDT）作為新的腦腫瘤治療策略，SDT是在光動(dòng)力療法（photodynamic?therapy，PDT）基礎(chǔ)上研發(fā)出來的一種治療癌癥的新方法，采用超聲波與聲增敏劑相結(jié)合的方式，協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞，并在體外和體內(nèi)研究中取得了令人印象深刻的結(jié)果。本文綜述了目前關(guān)于SDT作用機(jī)制的知識(shí)和目前可用的聲敏劑。

[關(guān)鍵詞]?膠質(zhì)瘤；聲動(dòng)力療法；光動(dòng)力療法；聲敏劑

[中圖分類號(hào)]?R739.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.029

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]，是由膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞突變而產(chǎn)生的惡性腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、少突膠質(zhì)瘤和一些罕見的病理組織[2]。目前臨床對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療方法通常包括外科干預(yù)（腫瘤切除）、放射治療和化療，但效果并不十分理想。近年來，雖然腦膠質(zhì)瘤患者在生存方面取得了重大進(jìn)展，但治療方案療效有限[3]，仍然迫切需要新的治療策略來幫助優(yōu)化腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后[4]。在過去的20年中，光動(dòng)力療法（photodynamic?therapy，PDT）作為一種微創(chuàng)治療方法受到了高度重視[5]。PDT是一種有效且特異的臨床治療方法，其可通過吸收具有適當(dāng)波長(zhǎng)光的光子來激活光敏劑。在氧氣存在的情況下，被激發(fā)的光敏劑形成活性氧（reactive?oxygen?species，ROS），可通過快速氧化細(xì)胞成分直接誘導(dǎo)細(xì)胞損傷[6]。盡管PDT在臨床應(yīng)用方面取得了巨大成就，但其對(duì)光的穿透深度較差，導(dǎo)致PDT對(duì)治療深部腫瘤無效[7]，限制了其在癌癥治療方面的廣泛應(yīng)用。雖然光源設(shè)備和新型光敏劑的開發(fā)可能會(huì)克服這些限制，但最終如何改變PDT的固有特性，對(duì)于研發(fā)人員仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

1??聲動(dòng)力療法（sonodynamic?therapy，SDT）作用機(jī)制

SDT是在PDT的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種抗癌療法，具有靶向性更好、組織穿透更深、聚焦能力更強(qiáng)的特性[8]。超聲波作為機(jī)械波可以穿透深層組織[9]，SDT利用超聲波和無毒聲敏劑之間的相互作用發(fā)揮效應(yīng)，無毒致敏劑可選擇性地聚集在靶組織內(nèi)，提供以非侵入性和高選擇性方式根除實(shí)體瘤的可能性[10]。目前，SDT對(duì)腦腫瘤的作用機(jī)制仍不清楚，大多數(shù)公認(rèn)的理論包括空化效應(yīng)、ROS生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、提高抗腫瘤免疫、抑制血管生成和誘導(dǎo)熱療[11]。

1.1??空化效應(yīng)

一般來說，治療性超聲對(duì)生物組織的生理效應(yīng)可分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，SDT的研究大多集中于非熱效應(yīng)，空化是非熱效應(yīng)的一種重要機(jī)制[12]。超聲空化是一種作用于液體的超聲處理動(dòng)態(tài)過程，微氣泡在超聲場(chǎng)中被激發(fā)不斷振動(dòng)、收縮甚至坍塌[11]?？栈ǔ７譃榉菓T性空化和慣性空化[13]。非慣性空化是在與低強(qiáng)度超聲波接觸的液體介質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的氣泡動(dòng)力學(xué)過程，在此過程中產(chǎn)生的氣泡不會(huì)劇烈坍塌，并且壽命相對(duì)較長(zhǎng)[11]。非慣性空化氣泡被迫振蕩，產(chǎn)生輻射力和微射流，影響周圍的懸浮顆粒，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性急劇增加，從而可以使某些藥物更容易滲透進(jìn)入靶細(xì)胞，在一定條件下，非慣性空化可轉(zhuǎn)變?yōu)閼T性空化[14]。慣性空化是指在高強(qiáng)度超聲波下，液體中會(huì)發(fā)生相對(duì)較強(qiáng)的氣泡動(dòng)力學(xué)過程。慣性空化氣泡經(jīng)歷了從急劇收縮到潰滅的變化過程，吸收到了大量聲場(chǎng)的能量，然后開始在相對(duì)小區(qū)域處快速釋放出能量，導(dǎo)致了局部高溫高壓、強(qiáng)的沖擊波、高速微射流場(chǎng)和大量液體分子中自由基粒子的生成[15]。這些極端物理?xiàng)l件及有害化學(xué)基團(tuán)的持續(xù)存在均會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞損傷和細(xì)胞毒性，通過與細(xì)胞內(nèi)部的相互作用導(dǎo)致自體免疫和壞死[16]。據(jù)報(bào)道，慣性空化會(huì)對(duì)腫瘤血管造成嚴(yán)重?fù)p害，破壞腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象有助于水分子的解體，并隨后形成羥基自由基和氫原子[17]。

1.2??ROS生成

SDT中ROS的生成可能與空化效應(yīng)密切相關(guān)。氣泡的最大膨脹和隨后的快速內(nèi)爆釋放大量能量，導(dǎo)致周圍微環(huán)境中的溫度和壓力升高；有研究者認(rèn)為內(nèi)爆點(diǎn)的極端溫度和壓力類似“聲化學(xué)”反應(yīng)器，能夠在水和氧氣存在的情況下產(chǎn)生ROS[18]，ROS對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷作用[19]。此外，當(dāng)產(chǎn)生足夠的ROS時(shí)，一系列生物事件將被激活，SDT可在細(xì)胞的活動(dòng)中通過誘導(dǎo)ROS的異常生成來使線粒體膜電位降低，導(dǎo)致正常的線粒體活動(dòng)無法正常進(jìn)行，從而使氧化磷酸化不能正常進(jìn)行并阻礙三磷酸腺苷（triphosadenine，ATP）的生成，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[20]。同時(shí)，若SDT產(chǎn)生的過量ROS不能立即被細(xì)胞清除并在細(xì)胞內(nèi)積聚，可導(dǎo)致質(zhì)膜完整性和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的喪失以及細(xì)胞器中DNA的功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[21]。

1.3??誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

SDT可以誘導(dǎo)使線粒體膜細(xì)胞上兩種蛋白的基因表達(dá)水平發(fā)生顯著變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bcl-2基因高表達(dá)可直接抑制細(xì)胞凋亡，Bax基因高表達(dá)可直接促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但兩者均位于線粒體膜上[22]。同時(shí)有研究表明，SDT可以顯著有效下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白基因的表達(dá)，從而促進(jìn)Bax蛋白基因的蛋白質(zhì)合成，使線粒體膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，提高線粒體的通透性并使其功能降低，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[23]。SDT還可以促進(jìn)線粒體膜上的鈣離子超載，通過降低膜自身的電位，誘發(fā)靶細(xì)胞凋亡。除此之外，SDT還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)Caspase-8和Caspase-3表達(dá)增加，激活外源性細(xì)胞凋亡的途徑，間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。

1.4??提高抗腫瘤免疫

缺氧是腫瘤微環(huán)境的共同特征，缺氧條件下可產(chǎn)生多種免疫抑制細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子以允許免疫逃逸[25]，包括固有免疫細(xì)胞激活不良、缺乏趨化因子介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。與固有免疫細(xì)胞激活相關(guān)的巨噬細(xì)胞發(fā)生M2極化，失去免疫監(jiān)測(cè)能力，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，還可導(dǎo)致局部腫瘤環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞變得不成熟，從而缺乏抗原呈遞細(xì)胞的能力。在腫瘤微環(huán)境中，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）、干擾素-γ（interferon，IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）均參與了免疫反應(yīng)，維持M1細(xì)胞表型的IFN-γ介導(dǎo)惡性細(xì)胞的吞噬作用，并通過抗原呈遞啟動(dòng)細(xì)胞毒性反應(yīng)。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞（M1）產(chǎn)生，在早期腫瘤中介導(dǎo)抗腫瘤免疫，IL-10由各種白細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫功能，參與M1和M2之間的轉(zhuǎn)換，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2分化[26]。SDT通過增強(qiáng)IFN-γ和TNF-α的表達(dá)，增加了其細(xì)胞毒性和抗原呈遞，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活的策略，可以增加先天免疫系統(tǒng)的局部激活，有效啟動(dòng)局部免疫反應(yīng)，激活微囊，迅速清除凋亡小體[27]。SDT還可促進(jìn)IL-10的釋放，以防止局部免疫反應(yīng)發(fā)展為炎癥，同時(shí)SDT還可使腫瘤微環(huán)境中M2巨噬細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，增加局部免疫反應(yīng)[28]。

1.5??誘導(dǎo)熱療

一些初步研究表明，超聲誘導(dǎo)的熱療可以增強(qiáng)SDT的作用，盡管其確切機(jī)制尚不清楚[29]。但是已有研究證明，在影像引導(dǎo)治療下，聚焦超聲誘導(dǎo)的適度熱處理（42°C）和SDT的結(jié)合可完全抑制皮下膠質(zhì)瘤小鼠模型的腫瘤進(jìn)展，并顯著延緩了原位膠質(zhì)瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展，這種新的治療策略可能為廣泛存在的癌癥提供新的見解[30]。

2??聲敏劑

聲敏劑作為一種化學(xué)化合物，其特定的治療活性由超聲輻射觸發(fā)[30]，主要包括5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic?acid，5-ALA）、血卟啉單甲醚（hematoporphyrin?monomethyl?ether，HMME）、血卟啉衍生物和玫瑰紅（rose?bengal，RB）。

2.1??5-ALA

5-ALA是目前膠質(zhì)瘤模型中使用最多的基于卟啉的聲敏劑。5-ALA是在線粒體中形成的一種氨基酸前體，在合成血紅素的過程中產(chǎn)生原卟啉IX（protoporphyrin?IX，PpIX），PpIX可選擇性地積聚在癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的線粒體中[31]。該化合物本身無毒，但若被交叉光或超聲波“激活”，就能夠發(fā)揮細(xì)胞毒性和調(diào)節(jié)作用。服用5-ALA可增加PpIX的合成并導(dǎo)致其在增殖細(xì)胞中積聚，這些細(xì)胞主要是膠質(zhì)瘤患者大腦中的癌細(xì)胞。5-ALA-SDT產(chǎn)生的ROS可能在促進(jìn)凋亡中發(fā)揮重要作用。研究顯示，對(duì)膠質(zhì)瘤移植小鼠中使用高強(qiáng)度聚焦超聲治療，具有顯著的抗腫瘤作用，而周圍的腦組織保持正常，使小鼠具有更長(zhǎng)的存活時(shí)間[32]。未來5-ALA-SDT可能是惡性膠質(zhì)瘤的一種有效的治療方法。

2.2??HMME

HMME是一種基于卟啉的化合物，最初用作光敏劑，具有良好的選擇性保留作用，在腫瘤組織中可保持很長(zhǎng)時(shí)間。一項(xiàng)研究表明，HMME的細(xì)胞內(nèi)攝取是呈時(shí)間和劑量依賴性的，HMME能在腫瘤細(xì)胞中有選擇的聚集，并且HMME可以被超聲波激活，SDT可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死來殺死細(xì)胞[33]。這表明，SDT在HMME下對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用有高度選擇性，對(duì)正常的細(xì)胞幾乎不會(huì)產(chǎn)生影響，可通過非侵入性和高選擇性的方式清除腫瘤[34]。

2.3??血卟啉衍生物

Photofrin是一種血卟啉衍生物，在PDT中被廣泛用于治療各種癌癥。作為SDT的聲敏劑，有研究顯示Photofrin對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有良好的聲動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可產(chǎn)生ROS并觸發(fā)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞凋亡[18]。Photofrin介導(dǎo)的SDT可以有效殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞，是一種很有前景的治療方法[35]。

2.4??RB

RB是一種黃嘌呤的染料，具有相對(duì)較低固有毒性的Ⅱ型光敏劑，一旦被激活，就可以形成ROS，殺傷腫瘤細(xì)胞。研究表明，SDT介導(dǎo)的RB可以誘導(dǎo)超聲空化，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷，并改變細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和功能特性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞溶解、壞死或凋亡，體外研究也表明RB顯示出顯著的抗癌作用[36-37]。

3??小結(jié)

對(duì)膠質(zhì)瘤體外和動(dòng)物模型的大量臨床前期研究表明，SDT是一種有效且有前景的膠質(zhì)瘤治療方法，可通過激活細(xì)胞凋亡、抗腫瘤免疫反應(yīng)和其他生物學(xué)機(jī)制誘導(dǎo)抗腫瘤作用。雖然SDT在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面有很大潛力，但仍需進(jìn)一步探索加以完善。SDT的作用機(jī)制取決于生物系統(tǒng)、超聲參數(shù)和聲敏劑的類型。隨著對(duì)SDT機(jī)制的日漸了解，開發(fā)潛在的聲敏劑是最重要的因素之一。目前，許多聲敏劑仍遠(yuǎn)未達(dá)到理想的臨床應(yīng)用效果，以高劑量施用時(shí)可能具有潛在毒性。理想的聲敏劑應(yīng)安全且易于施用，并且具有低毒性或無光毒性、高聲敏感性、高腫瘤選擇性和快速從正常組織清除率，而不會(huì)對(duì)身體其他部位造成永久性損傷。SDT的治療效果也取決于超聲設(shè)備，雖然目前的超聲設(shè)備適合于膠質(zhì)瘤模型的體外和體內(nèi)研究，但不適合臨床治療，相信隨著各種聲敏劑和超聲設(shè)備的研發(fā)，將來可以將SDT用作臨床治療，提高患者的生存質(zhì)量和壽命。

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（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–28）