鄭雪　高明利

【摘 要】 干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，流行病學(xué)提示本病好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但已有研究表明與性激素水平變化相關(guān)，主要體現(xiàn)在雌激素水平的降低、雄激素的波動(dòng)、雌激素與雄激素相互作用對(duì)女性圍絕經(jīng)期干燥綜合征的影響。近年來，中醫(yī)藥治療女性圍絕經(jīng)期干燥綜合征取得了一定進(jìn)展，各醫(yī)家雖對(duì)干燥綜合征病因病機(jī)認(rèn)識(shí)不盡相同，治療方法各異，但在臨床均取得了較好療效。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；性激素；圍絕經(jīng)期；關(guān)聯(lián)；中醫(yī)藥療法

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖和累及全身外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。臨床以口干眼干、猖獗性齲齒為主要表現(xiàn)，偶有關(guān)節(jié)疼痛，且隨著疾病進(jìn)展可有多系統(tǒng)受累。目前，SS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為與遺傳、免疫、病毒感染相關(guān)。SS以女性多見，男女患病之比為1∶9～1∶10［1］，發(fā)病年齡40～50歲，以女性圍絕經(jīng)期居多［2］。歷代古籍無SS病名，當(dāng)代醫(yī)家路志正根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)將其命名為“燥痹”［3］，并廣泛應(yīng)用于臨床。圍絕經(jīng)期又稱更年期，卵巢生理功能迅速下降，下丘腦-垂體功能退化，導(dǎo)致性激素波動(dòng)，自主神經(jīng)功能紊亂。圍絕經(jīng)期在中醫(yī)典籍中無單獨(dú)記載，根據(jù)其臨床癥狀及體征，可歸于中醫(yī)學(xué)“臟躁”“百合病”“心悸”“不寐”等范疇。由于此階段女性主要生理變化是性激素的降低及生殖能力逐步衰退，因此，SS的發(fā)生與圍絕經(jīng)期密切相關(guān)。

1 性激素與SS關(guān)聯(lián)

1.1 雌激素水平降低 SS發(fā)病高峰是在以雌激素減少為特點(diǎn)的圍絕經(jīng)期，因此，雌激素水平降低與SS存在密切聯(lián)系。KONTTINEN等［4］提出雌激素在人體內(nèi)隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生變化，大多數(shù)女性患者雌激素水平下降時(shí)出現(xiàn)SS。當(dāng)女性處于絕經(jīng)期時(shí)，體內(nèi)雌激素濃度迅速下降到較低水平，并且女性外分泌腺雌激素暴露顯著下降。基于女性發(fā)病占主導(dǎo)地位和發(fā)病年齡的間接證據(jù)表明，絕經(jīng)期女性雌激素下降可能會(huì)誘發(fā)SS，生育期女性體內(nèi)的雌激素可能會(huì)預(yù)防SS。MCCOY等［5］為探究患者月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、女性激素使用、子宮切除術(shù)、產(chǎn)次以及雌激素暴露是否對(duì)原發(fā)性SS的發(fā)展有影響，對(duì)2680名女性進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)患有原發(fā)性SS的女性雌激素暴露和累計(jì)月經(jīng)周期較低，雌激素暴露增加與原發(fā)性SS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

由此可推斷，當(dāng)女性處于圍絕經(jīng)期時(shí)，體內(nèi)下降的雌激素水平，可能成為SS發(fā)病的重要因素，而年輕女性體內(nèi)正常的雌激素水平或?qū)Ρ静【哂斜Ｗo(hù)性作用。

1.2 雄激素水平波動(dòng) SS患者無論是在全身內(nèi)分泌水平還是唾液腺局部胞內(nèi)分泌水平均存在低雄激素現(xiàn)象。女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雄激素主要來源于腎上腺，它可以產(chǎn)生脫氫表雄酮（DHEA）及其代謝產(chǎn)物硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S），DHEA隨著年齡增加呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在患有SS的圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)DHEA明顯減少。MORTHEN等［6］探究睪酮對(duì)SS小鼠淚腺作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)淚腺微環(huán)境是雄激素對(duì)免疫基因表達(dá)及相關(guān)免疫反應(yīng)的重要介導(dǎo)。雄激素可以抑制SS雌性小鼠模型中淚腺的炎癥，增強(qiáng)淚腺功能，并能下調(diào)SS雌性小鼠淚腺中許多免疫相關(guān)基因及途徑的表達(dá)。雄激素不僅能增加瞼板腺脂質(zhì)的質(zhì)量和數(shù)量，還能改善瞼板腺的功能，當(dāng)水平降低時(shí)會(huì)引發(fā)瞼板腺功能紊亂，阻止瞼板腺分泌物正?；顒?dòng)，從而導(dǎo)致SS、干眼癥和淚液蒸發(fā)。雄激素缺乏是干眼癥的病理因素，且大多數(shù)研究表明，雄激素能有效改善干眼癥相關(guān)癥狀，增加淚液分泌。已有研究指出循環(huán)雄激素水平較低的老年男性和圍絕經(jīng)期女性對(duì)雄激素替代療法反應(yīng)更好，然而由于缺乏確切證據(jù)表明雄激素在臨床上的有效性和安全性，目前尚無雄激素被批準(zhǔn)用于治療干眼癥［7］。

SS的產(chǎn)生不僅與雄激素水平較低有關(guān)，當(dāng)女性體內(nèi)雄激素水平過高時(shí)也可產(chǎn)生SS相關(guān)癥狀，比如眼睛干燥。在幾項(xiàng)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因患有多囊卵巢綜合征表現(xiàn)出高雄激素血癥的女性也伴有SS癥狀，尤其是干眼癥，并且患者在接受抗雄激素治療后，眼部癥狀得到改善［8-9］。

雄激素水平的波動(dòng)在SS患者發(fā)病中起到一定作用，當(dāng)雄激素水平降低時(shí)，患者可出現(xiàn)眼部癥狀及腺體分泌紊亂；當(dāng)高雄激素血癥時(shí)，患者同樣出現(xiàn)眼部干燥的臨床表現(xiàn)。但在女性圍絕經(jīng)期，體內(nèi)雄激素多處于下降狀態(tài)，因此相對(duì)于雄激素水平升高，其水平降低對(duì)SS的產(chǎn)生更具有影響。

1.3 雌激素與雄激素相互作用 在一篇探究性激素對(duì)SS影響的研究中，學(xué)者們認(rèn)為雌激素可對(duì)皮脂腺產(chǎn)生影響，其中包括眼部瞼板腺［10］。雌激素和孕酮通過抑制皮脂腺的功能減少瞼板腺脂質(zhì)生成，導(dǎo)致淚膜脂質(zhì)層變薄，產(chǎn)生眼睛干澀等癥狀，它們還能通過對(duì)抗雄激素產(chǎn)生的作用，同時(shí)減少睪酮的攝入，阻止睪丸甾酮轉(zhuǎn)化為雄激素和二氫睪酮間接影響皮脂腺。由此可得出結(jié)論，SS在女性患者中更常見的原因可能是雌激素導(dǎo)致雄激素作用減少，而不是雌激素本身。

2 性激素與SS發(fā)病機(jī)制關(guān)聯(lián)

2.1 雌激素免疫機(jī)制的異常表達(dá) 在SS發(fā)病過程中，存在多種細(xì)胞因子的異常表達(dá)，且在局部腺體和血液中均有細(xì)胞因子表達(dá)失衡，這與SS發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。葉愛慧［11］探究圍絕經(jīng)期女性與細(xì)胞因子的相關(guān)性，將208例圍絕經(jīng)期女性作為圍絕經(jīng)期組，同期150例健康年輕（20～30歲）女性作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，圍絕經(jīng)期組炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-β、IL-2、IL-18、γ干擾素（IFN-γ）的含量均高于對(duì)照組（P < 0.05），雌二醇（E2）、孕酮含量低于對(duì)照組（P < 0.05）。楊學(xué)銘等［12］研究圍絕經(jīng)期女性血清性激素水平與Th1/Th2平衡及內(nèi)皮功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性血清中E2與IFN-γ、IL-2均呈負(fù)相關(guān)。卓靈劍等［13］研究E2通過上調(diào)IRE1α-XBP1信號(hào)軸抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的分化，將C57小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)，探究雌激素對(duì)巨噬細(xì)胞的影響，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組為E2處理，對(duì)照組為E2與雌二醇受體拮抗劑同時(shí)應(yīng)用。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，雌激素處理后巨噬細(xì)胞M1相關(guān)蛋白MHC-Ⅱ和iNOS表達(dá)顯著降低，促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6 mRNA表達(dá)下降，抗炎巨噬細(xì)胞M2型細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和IL-10 mRNA表達(dá)上調(diào)。

SS患者唾液腺內(nèi)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18和IL-6表達(dá)均可上調(diào)，且唾液中升高的IFN-γ能刺激SS患者的唾液腺上皮細(xì)胞，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及損害［14］；IL-1β和IFN-γ還可協(xié)同降低人腮腺細(xì)胞的淀粉酶分泌，在體外干擾人唾液腺上皮細(xì)胞外分泌功能［15］。圍絕經(jīng)期女性與SS患者血清均可出現(xiàn)細(xì)胞因子的異常，并有相同細(xì)胞因子水平升高。因此，當(dāng)女性處于雌激素下降的圍絕經(jīng)期時(shí)，體內(nèi)升高的TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18、IFN-γ、IL-6等細(xì)胞因子能引發(fā)SS外分泌腺癥狀，且這些細(xì)胞因子可引發(fā)SS的發(fā)生。

2.2 雄激素免疫機(jī)制的異常表達(dá) 雄激素受體存在于許多免疫細(xì)胞中，雄激素通過其受體參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。雄激素可減少超氧化物的產(chǎn)生和降低微生物活性，對(duì)成熟的中性粒細(xì)胞起到免疫抑制作用。在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，主要通過細(xì)胞內(nèi)鈣的快速釋放和細(xì)胞外轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)激酶的磷酸化對(duì)雄激素作出反應(yīng)，雄激素還可減少單核細(xì)胞分泌IL-6，且對(duì)巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫抑制作用。樹突狀細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的重要橋梁，雄激素在這些專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞中產(chǎn)生抑制作用。此外，睪酮對(duì)B細(xì)胞激活因子（BAFF）具有抑制作用，而BAFF是一種對(duì)B細(xì)胞的激活、分化和存活至關(guān)重要的細(xì)胞因子［16-17］。SS為免疫系統(tǒng)疾病，免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子均參與發(fā)病，女性處于圍絕經(jīng)期時(shí)，由于體內(nèi)雄激素水平下降，使其對(duì)免疫細(xì)胞抑制減弱，這或是導(dǎo)致SS發(fā)病的因素之一。

SS的發(fā)病機(jī)制雖尚不明確，但已有諸多研究證明雌激素、雄激素均能參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，兩者對(duì)于SS高發(fā)的圍絕經(jīng)期女性來說，是不可忽視的致病因素。雌激素通過多種細(xì)胞因子影響機(jī)體免疫應(yīng)答，從而出現(xiàn)SS癥狀；雄激素則通過影響淚腺及免疫細(xì)胞抑制減弱，使SS患者的眼部出現(xiàn)特定癥狀。兩者作用機(jī)制雖不盡相同，但對(duì)SS患者均有影響，至于哪一類激素作用更加顯著，目前尚無明確定論，還需進(jìn)一步研究并探討。

3 女性圍絕經(jīng)期SS的中醫(yī)治療

SS患者多病程久，陰液虧虛不能灌溉臟腑形體官竅，機(jī)體失去陰液正常濡潤(rùn)，燥象由內(nèi)而生［18］。而女性圍絕經(jīng)期，正是體內(nèi)腎氣由盛轉(zhuǎn)衰、天癸逐漸衰竭，精血日趨不足、肝腎之陰皆虛之時(shí)［19］，兩者病機(jī)雖不盡相同，但皆有陰虛表現(xiàn)，以滋補(bǔ)陰液為大法，可改善患者陰虛癥狀。

鄭玥琪等［20］創(chuàng)設(shè)潤(rùn)燥解毒湯，以補(bǔ)腎精、養(yǎng)腎陰為基礎(chǔ)大法，兼以滋養(yǎng)肝陰、調(diào)理肺胃、行氣活血通絡(luò)治療SS合并圍絕經(jīng)期患者，藥用炙龜板、山茱萸、生地黃、麥冬、白芍、石斛、玉竹、五味子、蛇莓、凌霄花、紫菀、甘草，臨床療效明確，患者外分泌腺體受損癥狀明顯改善。袁娜［21］將66例絕經(jīng)后女性SS患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組33例。對(duì)照組服用硫酸羥氯喹片，觀察組給予滋補(bǔ)肝腎中藥（處方：茯苓、牡丹皮、澤瀉各10 g，山茱萸、熟地黃、山藥各12 g，且根據(jù)臨床癥狀增加藥方）。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分及干燥癥自我評(píng)分更佳，并且能提升臨床總有效率及性激素水平。王行寬［22］提出當(dāng)SS女性處于40～50歲時(shí)，治療應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎之陰，清君、相之火為主；兼以疏泄肝木，調(diào)節(jié)肺、脾、胃；久病當(dāng)活血化瘀。臨證常以生脈散、六味地黃湯合方加減滋腎育陰；清熱潤(rùn)燥時(shí)常在上方基礎(chǔ)上合百合地黃知母湯與益胃湯加減；常用葛根、柴胡、川楝子調(diào)達(dá)肝木；片姜黃、絡(luò)石藤、懷牛膝、雞血藤、威靈仙、延胡索、地龍、露蜂房等活血化瘀通絡(luò)，臨床療效顯著，患者口、眼、鼻干燥癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且部分患者SS相關(guān)免疫指標(biāo)可轉(zhuǎn)陰。湯小虎［23］從“乙癸同源”即肝腎同源論治SS，認(rèn)為SS發(fā)病與肝腎有密切聯(lián)系，臨床常用一貫煎化裁，該方由當(dāng)歸、生地黃、枸杞子、北沙參、川楝子、麥冬組成，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用，可改善患者津液虧損癥狀，降低炎癥反應(yīng)；對(duì)于圍絕經(jīng)期常感眩暈耳鳴、口目干澀、腰膝酸痛的女性來說，常在一貫煎基礎(chǔ)上合用二至丸（女貞子、墨旱蓮）加強(qiáng)滋補(bǔ)肝腎之陰，臨床療效甚佳。

中醫(yī)藥治療SS以滋陰為主，其內(nèi)在機(jī)理可能是通過調(diào)節(jié)性激素水平進(jìn)而改善患者臨床表現(xiàn)。邢登洲等［24］將80例SS女性患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組予硫酸羥氯喹片治療，觀察組予硫酸羥氯喹片及中藥增液潤(rùn)燥湯治療。結(jié)果觀察組E2、二氫睪酮（DHT）及DHEA-S水平高于對(duì)照組（P? < 0.001）；觀察組總有效率為85.00%，高于對(duì)照組的65.00%（P = 0.039）。鄭玥琪等［25］將40例SS中老年女性患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組20例。對(duì)照組采用硫酸羥氯喹治療，治療組給予中藥補(bǔ)腎潤(rùn)燥方治療，以12周為1個(gè)療程。治療后，2組均能顯著提高唾液性激素DHT、DHEA-S及E2水平（P? < 0.01），且治療組唾液性激素及DHEA-S水平明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。認(rèn)為補(bǔ)腎潤(rùn)燥方可能是通過調(diào)節(jié)唾液性激素，提高唾液DHEA、DHT水平，并減少唾液鈣衛(wèi)蛋白S100A8、β2-MG分泌，促進(jìn)唾液腺正常分泌發(fā)揮療效。因此，中醫(yī)藥療法（尤以滋陰法）對(duì)于女性圍絕經(jīng)期SS患者具有明確的治療作用。

4 小 結(jié)

SS的病因目前仍不十分清楚，性激素在SS發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用機(jī)制尚不完全明確。就目前的研究來看，性激素水平紊亂是圍絕經(jīng)期女性SS患者重要的發(fā)病因素，主要表現(xiàn)為雌激素水平降低、雄激素波動(dòng)、雌激素與雄激素相互作用。目前針對(duì)圍絕經(jīng)期SS的治療，除了西醫(yī)手段外，中醫(yī)藥療法具有較大優(yōu)勢(shì)，既能明顯改善圍絕經(jīng)期SS的典型癥狀，又能提高性激素水平。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)一步整理SS的治療方法，并深入探究其發(fā)病機(jī)理及完善相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)日后SS治療手段的發(fā)展具有較大益處。

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收稿日期：2022-09-15；修回日期：2022-10-19