乙肝抗病毒，選恩替卡韋還是替諾福韋

常怡勇

乙肝是由于機(jī)體感染乙肝病毒引起的病毒性肝炎。這是一類(lèi)傳染性疾病，乙肝患者和乙肝病毒攜帶者是主要傳染源，主要是通過(guò)3個(gè)傳播途徑感染：

1.血液傳播

血液傳播的途徑比較廣泛，可以通過(guò)輸入外源血被感染，或者吸毒者與他人共用同一個(gè)注射針頭被感染，或是醫(yī)務(wù)人員在工作當(dāng)中不小心被乙肝患者使用過(guò)的針頭刺傷造成感染。還有可能因?yàn)榕c他人共用未經(jīng)消毒的其他器械被感染，如在消毒不嚴(yán)格的小醫(yī)院或者小診所進(jìn)行拔牙、紋身、打耳洞等行為，都可以經(jīng)血液傳播途徑被感染。

2.直接性接觸傳播

正常人在沒(méi)有進(jìn)行任何安全防護(hù)的情況下，與乙肝患者或乙肝病毒攜帶者發(fā)生直接性行為時(shí)被感染。

3.母嬰垂直傳播

孕婦患有乙肝或?yàn)橐腋尾《緮y帶者，可以在懷孕的過(guò)程中，通過(guò)生殖器細(xì)胞傳播、妊娠期經(jīng)胚盤(pán)傳播、分娩期經(jīng)產(chǎn)道傳播、圍生期傳播以及產(chǎn)后經(jīng)哺乳過(guò)程傳播等傳播途徑，把乙肝病毒傳染給胎兒或嬰兒。

目前，接種乙肝疫苗仍然是防止感染乙肝的有效措施。另外，在與乙肝病毒攜帶的性伴侶發(fā)生性關(guān)系時(shí)，要采取有效的安全措施，如使用安全套。如果孕婦患有乙肝或?yàn)橐腋尾《緮y帶者，要定期到正規(guī)的醫(yī)院進(jìn)行檢查，必要時(shí)進(jìn)行乙肝病毒的母嬰阻斷，盡量防止把乙肝病毒傳染給胎兒。

那么，是否所有的乙肝病毒感染者都需要進(jìn)行抗乙肝病毒的治療？

根據(jù)最新乙肝防治指南建議，肝功正常的患者，B超檢查沒(méi)有肝纖維化、肝硬化的表現(xiàn)，家族里也沒(méi)有乙肝病史者，不管是“大三陽(yáng)”還是“小三陽(yáng)”，都可以暫時(shí)不治療。因?yàn)楝F(xiàn)有藥物無(wú)論是干擾素還是核苷類(lèi)藥物，對(duì)這類(lèi)患者療效都不夠理想。這部分患者體內(nèi)的病毒對(duì)肝臟損傷很小，可能終生都很小，因此暫時(shí)不需治療，但需每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功、病毒定量、血常規(guī)、甲胎蛋白、超聲等項(xiàng)目。一旦血轉(zhuǎn)氨酶升高或B超有肝纖維化、肝硬化的表現(xiàn)，就需要積極治療。

乙肝抗病毒治療，堅(jiān)持用藥是關(guān)鍵

目前，乙肝的藥物治療可分為抗病毒藥物、保肝藥物以及抗纖維化藥物，這里主講抗病毒治療。

乙肝抗病毒治療藥物包括核苷類(lèi)藥物（抑制病毒復(fù)制）和干擾素（增強(qiáng)免疫系統(tǒng)）等。干擾素需要注射給藥，療程相對(duì)較短，通常在1年左右。一般情況下，短效干擾素需每天或者隔1天注射1次；長(zhǎng)效干擾素一般需1周注射1次，較受患者歡迎。但注射用干擾素的不良反應(yīng)較多，很多人也難以耐受。

核苷類(lèi)抗病毒藥物可以口服，給藥方便。這類(lèi)藥物目前有6種，包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋，以及替諾福韋的第二代產(chǎn)品丙酚替諾福韋。其中，拉米夫定由于耐藥率高，現(xiàn)在幾乎不再應(yīng)用；阿德福韋酯耐藥少，但是起效慢，且不良反應(yīng)多，已慢慢退出抗病毒藥物的范疇；替比夫定耐藥率較高，現(xiàn)在也幾乎不用。

目前不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，恩替卡韋都是治療慢性乙肝的一線(xiàn)藥物。恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，在體內(nèi)能從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制乙肝病毒的復(fù)制，從而達(dá)到對(duì)抗乙肝病毒、治療乙肝的作用。這個(gè)藥物對(duì)于乙肝治療作用明確，耐藥率低。

恩替卡韋用藥注意有以下幾點(diǎn)：（1）對(duì)于符合乙肝抗病毒治療指征的乙肝患者來(lái)說(shuō)，恩替卡韋是初治患者的首選藥物之一，根據(jù)病情應(yīng)該盡可能的延長(zhǎng)療程，防止復(fù)發(fā)。（2）對(duì)于經(jīng)拉米夫定治療但療效不佳，產(chǎn)生耐藥的乙肝患者，恩替卡韋直接應(yīng)用耐藥性會(huì)有所增高，一般不推薦單藥服用，恩替卡韋加阿德福韋酯聯(lián)合用藥的方式有效率高于阿德福韋酯加拉米夫定；（3）對(duì)于阿德福韋酯治療效果欠佳的乙肝患者，可以考慮恩替卡韋作為換服藥物的治療方案；（4）對(duì)于經(jīng)阿德福韋酯+拉米夫定多藥治療而療效不佳的乙肝患者，可以考慮恩替卡韋+替諾福韋，或恩替卡韋+阿德福韋酯的挽救治療方案。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期服用恩替卡韋治療（時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)5年以上）的初治患者，乙肝病毒DNA（超過(guò)100為乙肝病毒攜帶者）恢復(fù)至60以下的幾率高達(dá)80%左右，累積谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的復(fù)常率也可以達(dá)到80%以上，而累積5年的耐藥發(fā)生率僅為2.1%。

綜合來(lái)看，對(duì)于乙肝患者的治療來(lái)說(shuō)，恩替卡韋的確是高效且可以長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物。如果需要停藥，需要符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBeAg（乙肝病毒e抗原）陽(yáng)性患者達(dá)到乙肝病毒DNA檢測(cè)下限；（2）ALT恢復(fù)正常；（3）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)乙肝病毒e抗體（抗-HBe）。在上述指標(biāo)達(dá)標(biāo)的情況下，再鞏固治療至少1年，且一年內(nèi)至少檢查2次，上述指標(biāo)仍然不變，且總療程不少于2年的情況下，可以考慮停服藥物。但即使停服藥物，仍然要定期檢查肝功能，確認(rèn)各項(xiàng)指標(biāo)的正常。

恩替卡韋和替諾福韋各有優(yōu)劣

與恩替卡韋同屬乙肝抗病毒一線(xiàn)藥物的還有替諾福韋。它全名為富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF， 商品Viread），是由美國(guó)Gilead Sciences公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的新型核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs），通過(guò)抑制艾滋病病毒（HIV）-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性抑制HIV病毒復(fù)制。替諾福韋是世界衛(wèi)生組織（WHO）艾滋病治療指南推薦的艾滋病抗病毒一線(xiàn)藥物，在國(guó)內(nèi)被列為國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療一線(xiàn)藥物。近年國(guó)內(nèi)臨床將其用于抗乙肝病毒的治療，取得了較好效果。

雖然恩替卡韋和替諾福韋都屬于抗乙肝病毒的一線(xiàn)藥物，但二者藥效、用藥禁忌及耐藥性等方面都有不同。

1.劑量及用藥條件

恩替卡韋和替諾福韋用藥次數(shù)都是每天1次，每次1片。不同點(diǎn)是，恩替卡韋每片劑量為0.5mg，替諾福韋每片劑量為300mg。恩替卡韋的用藥條件是空腹服用，也就是服藥時(shí)間與飲食之間至少需要間隔2小時(shí)；替諾福韋在這一方面沒(méi)有什么要求，任意時(shí)間用藥都可。但是需要注意的是，這兩種藥最好每天都在同一時(shí)間段服用，規(guī)律用藥。

2.藥效及用藥人群

恩替卡韋與替諾福韋都有很強(qiáng)的抗病毒活性，但根據(jù)國(guó)內(nèi)著名肝病專(zhuān)家的臨床意見(jiàn)，替諾福韋的抗病毒活性比恩替卡韋更強(qiáng)。同時(shí)，根據(jù)臨床治療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，替諾福韋更有利于肝硬化患者病情的逆轉(zhuǎn)。

在用藥人群方面，恩替卡韋屬于妊娠C類(lèi)藥物（美國(guó)食品藥品管理局根據(jù)藥物致畸結(jié)果的相關(guān)研究，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D和X 5個(gè)類(lèi)別，其中A類(lèi)最安全，C類(lèi)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎兒有致畸或殺胚胎的作用），所以對(duì)于正在備孕或已孕婦女為了避免對(duì)胎兒造成影響，是不能使用的。同時(shí)，恩替卡韋有可能會(huì)通過(guò)乳汁分泌，對(duì)于哺乳期婦女也不建議使用。

而替諾福韋屬于妊娠B類(lèi)藥物（動(dòng)物研究尚未顯示對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，但缺少人類(lèi)研究），所以對(duì)于孕期婦女推薦優(yōu)先選擇替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于哺乳期婦女，我國(guó)2015年版的乙肝防治指南中指出：“抗病毒母親停藥后可以母乳喂養(yǎng)?！?015年WHO《預(yù)防、關(guān)護(hù)和治療慢性乙肝感染者指南》建議：“在發(fā)展中國(guó)家沒(méi)有更好可替代的喂養(yǎng)方法時(shí)可以服用替諾福韋哺乳?！绷硗?，替諾福韋有輕微的腎毒性，所以有腎炎的患者須慎用該藥，腎功能正常的患者則可以放心使用，即使長(zhǎng)期使用導(dǎo)致腎損傷也是可逆的。停藥或調(diào)整藥物劑量，或者給予補(bǔ)磷治療，都會(huì)完全好轉(zhuǎn)。長(zhǎng)期治療期間只要定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷，都不會(huì)有大問(wèn)題出現(xiàn)。

3.耐藥率

在耐藥方面，臨床實(shí)驗(yàn)中恩替卡韋前兩年的耐藥率都為0，第三年和第四年的耐藥率都為1%。但是，如果已經(jīng)對(duì)拉米夫定耐藥的，第一年的耐藥率為1%，第二年為3%，第三年為23%，第四年為43%。從這一點(diǎn)上看，如果患者已經(jīng)對(duì)拉米夫定耐藥，為了避免交叉耐藥應(yīng)該避免再次選擇恩替卡韋進(jìn)行治療。替諾福韋在核苷類(lèi)藥物中耐藥率最低，在國(guó)外的臨床實(shí)驗(yàn)中，5～8年未檢測(cè)出耐藥患者。

4.不良反應(yīng)

恩替卡韋的耐受性好，不良反應(yīng)輕，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、疲勞、眩暈、惡心等。替諾福韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有輕至中度的胃腸道不適（惡心、腹瀉、嘔吐和胃腸脹氣）和頭暈，偶可發(fā)生輕微的腎臟毒性。

5.藥物可及性和治療費(fèi)用

藥物的可及性方面，目前兩個(gè)藥物都沒(méi)有問(wèn)題，進(jìn)口產(chǎn)品和國(guó)內(nèi)產(chǎn)品都應(yīng)有盡有，而且生產(chǎn)廠(chǎng)家很多。價(jià)格方面，目前恩替卡韋進(jìn)口產(chǎn)品一個(gè)月治療費(fèi)用大約在700元，而國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品，一個(gè)月用量便宜的只需6元錢(qián)，平均每天費(fèi)用只有2角錢(qián)！替諾福韋進(jìn)口產(chǎn)品一個(gè)月治療費(fèi)用是330元，而國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品一個(gè)月用量不足10元錢(qián)，平均每天治療費(fèi)用也只有3角錢(qián)！可見(jiàn)兩個(gè)藥都能很方便的買(mǎi)到，而且不同經(jīng)濟(jì)條件的患者都能消費(fèi)得起。

抗病毒，替諾福韋更勝一籌

對(duì)于不同的乙肝患者，兩種藥物不能說(shuō)誰(shuí)更好，只能說(shuō)誰(shuí)更合適。恩替卡韋絕少耐藥，絕少不良反應(yīng)，其最突出的優(yōu)勢(shì)是長(zhǎng)期使用的安全性很好。和替諾福韋相比，恩替卡韋的弱勢(shì)在于：1.抗病毒作用不如替諾福韋強(qiáng)大；2.與拉米夫定和替比夫定存在交叉耐藥，如果既往有拉米夫定或者替比夫定的耐藥經(jīng)歷，就不能再用恩替卡韋單藥；3.不能用于孕婦。

如果僅僅從抗病毒作用強(qiáng)弱來(lái)看，替諾福韋是真正的王者：它是人類(lèi)目前已知的最強(qiáng)效的抗乙肝病毒藥物，自2008年上市以來(lái)，在與乙肝病毒無(wú)數(shù)次的拼殺中，始終保持不敗的記錄，零耐藥率！它幾乎可以通吃所有耐藥乙肝病毒，還可以用于孕婦。

不過(guò)使用替諾福韋唯一的擔(dān)心，就是它的腎臟損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于年齡較大、有基礎(chǔ)腎臟病、有糖尿病、高血壓的患者，長(zhǎng)期使用替諾福韋可能會(huì)增強(qiáng)腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。所以，需要懷孕的時(shí)候，用替諾福韋，平時(shí)維持治療用恩替卡韋；有腎臟基礎(chǔ)疾病或者同時(shí)合并高血壓、糖尿病的乙肝患者，盡量首選恩替卡韋；既往拉米夫定或者替比夫定耐藥的患者，應(yīng)該首選替諾福韋；同時(shí)使用激素或者化療藥物的患者，擔(dān)心恩替卡韋耐藥，可以短時(shí)間換用替諾福韋，激素或化療藥物不用時(shí)，可以換回恩替卡韋。

總之，慢性乙肝的治療是以抗病毒治療為主，患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，同時(shí)還要輔以護(hù)肝治療。乙肝患者要保持合理科學(xué)的生活作息習(xí)慣，有規(guī)律的生活是保證康復(fù)的首要前提。充足的睡眠是修復(fù)肝臟損傷的必要條件。睡前切勿飲濃茶、咖啡或刺激性飲料。晚飯宜清淡，切勿過(guò)飽。入睡前用溫?zé)崴菖菽_等。乙肝患者要絕對(duì)要禁煙禁酒，因?yàn)槲鼰煏?huì)大大降低人體免疫反應(yīng)，飲酒可加重肝臟損傷。在肝功能異常時(shí)，可適當(dāng)選用一種保肝治療藥物，比如雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽、水飛薊賓或多烯磷脂酰膽堿等。不可服用對(duì)肝臟有損傷的藥物，抗病毒藥物不能擅自停藥。同時(shí)，做好定期復(fù)查。