論腸道菌群是補腎活血法治療慢性前列腺炎的重要靶點

黃念文 王彬 王繼升 趙琦 馮雋龍 孫龍吉 李海松

〔摘要〕 慢性前列腺炎（chronic prostatitis， CP）的病因較為復雜，隨著高通量測序技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂可能是CP發(fā)病的一個重要因素，故腸道菌群可作為防治CP的靶點。中醫(yī)學認為腎虛血瘀為CP的核心病機，且補腎活血類中藥可改善CP的臨床癥狀，在調節(jié)腸道菌群紊亂方面亦有著獨特的優(yōu)勢，這或許是補腎活血法有效治療CP的科學機制之一?；诖耍瑥哪c道菌群角度出發(fā)，通過闡述腸道菌群對CP發(fā)病的影響，結合腎虛血瘀與腸道菌群的內在聯(lián)系及補腎活血類中藥對腸道菌群的調節(jié)作用，推測補腎活血類中藥通過調節(jié)腸道菌群治療CP的機制可能與改善異常心理情緒、抑制炎癥因子釋放及增加代謝產物丙酸的含量等相關。由此，提出腸道菌群為補腎活血法治療CP的重要靶點，或可成為未來CP中藥研究的新方向。

〔關鍵詞〕 慢性前列腺炎；腸道菌群；補腎活血；中醫(yī)藥；治療靶點

〔中圖分類號〕R277.5 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.028

Intestinal flora is an important target to treat chronic prostatitis by

tonifying the kidney and activating blood circulation

HUANG Nianwen， WANG Bin， WANG Jisheng， ZHAO Qi， FENG Juanlong， SUN Longji， Li Haisong*

Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 The etiology of chronic prostatitis （CP） complex. With the development of high-throughput sequencing technology， the disorder of intestinal flora may be an important factor in the pathogenesis of CP. Therefore， the intestinal flora can be the target of CP prevention and treatment. In Chinese medicine， kidney deficiency and blood stasisit is believed to be the core pathogenesis of CP; tonifying the kidney and activating blood circulation can relieve clinical symptoms， and it has unique advantages in regulating the disorder of intestinal flora， which may be one of the scientific mechanisms for treating CP effectively by tonifying the kidney and activating blood circulation. Therefore， from the perspective of intestinal flora， the effects of intestinal flora on the pathogenesis has been elaborated， the regulatory effect of Chinese medicine for tonifying the kidney and activating blood circulation on intestinal flora has been discussed based on the internal relationship between kidney deficiency and blood stasis. This paper speculates that Chinese medicine tonifies the kidney and activates blood circulation to treat CP by regulating intestinal flora and the mechanism may be related to improving abnormal psychological mood， inhibiting the release of inflammatory factors， and increasing the metabolite content of propionic acid. Therefore， ?intestinal flora is an important target for CP by invigorating the kidney and activating blood circulation， and it may be the new direction for studying the treatment of CP with Chinese medicine in the future.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 chronic prostatitis; intestinal flora; tonifying the kidney and activating blood circulation; Chinese medicine; treatment target

慢性前列腺炎（chronic prostatitis， CP）為成年男性的常見疾病，是以膀胱生殖區(qū)疼痛和排尿刺激癥狀為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。有資料調查顯示，大約有50%的男性在一生中的某個時期會受到前列腺炎的影響[2]，而在國內報道CP的患病率為6.0%～32.9%[3]。雖然CP不是一種直接威脅生命的疾病，但病程遷延，反復發(fā)作，嚴重影響患者身心健康及生活質量，且其龐大的患者人群會給公共衛(wèi)生事業(yè)造成巨大的經濟負擔，因此，CP的防治已成為國家亟須解決的社會問題。

中醫(yī)學認為前列腺屬于奇恒之腑，生理上以通為用，病理上表現(xiàn)為易虛易瘀[4]，故諸醫(yī)家多采用補腎活血法治療CP，療效顯著，然其作用機制尚未完全闡明。近年來，多學科合作，從不同角度和層次去探索CP的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)腸道菌群在CP的發(fā)病機制中扮演著重要角色[5]，腸道菌群作為一種對CP防治的新靶點越來越受到重視。故本文以腸道菌群為切入點，通過探討補腎活血類中藥對CP的防治機制，并提出腸道菌群為補腎活血法治療CP的重要靶點，以期為臨床治療CP提供新的思路。

1 腎虛血瘀為CP的核心病機

1.1 ?腎虛為CP發(fā)病之本

《靈樞·經筋》曰：“足少陰之筋，起于小指之下……而上循陰股，結于陰器。”腎主陰器，開竅于前陰，故腎與前列腺的關系非常密切?！吨T病源候論·虛勞小便白濁候》對此亦有闡明：“勞傷于腎，腎氣虛冷故也。腎主水而開竅在陰，陰為溲便之道。胞冷腎損，故小便白而濁也。”腎氣虛損，固攝無權，精關不固，不能閉藏，故有白濁而下，發(fā)為本病?！夺t(yī)學心悟·赤白濁》對“濁”進行了解釋：“濁之因有二種，一由腎虛敗精流注，一由濕熱滲入膀胱?！北静〕跗鸲嘁驖駸岫拘疤N結下焦，逆犯精室，機體正氣不足，由實轉虛，虛實夾雜，久治不愈。因此，徐福松認為腎虛為CP發(fā)病之根本[6]。

1.2 ?血瘀為CP發(fā)病之變

從病理上看，CP的主要病理改變?yōu)橄俟艿淖枞⒀装Y細胞浸潤及腺葉增生等[7]。局部的炎癥反應可使分泌物堆積，導致引流不暢，以致腺管及腺泡梗阻加重，從而又加重了疾病的癥狀，以上的病理變化與中醫(yī)學的“瘀”十分相似。從解剖學上看，前列腺局部供血動脈多且相對粗大，但回流靜脈相對細小且迂曲纏繞，容易形成瘀血，符合奇恒之府“易滯、易瘀”的病理特點[8]。從臨床表現(xiàn)上看，大部分患者因病情反復，奔走求醫(yī)而致情志不暢，肝氣郁結，氣不行則血瘀。中醫(yī)學認為“不通則痛”，故臨床上可見CP患者常伴有射精痛、會陰部脹痛等疼痛癥狀?；谝陨喜C的認識，諸醫(yī)家在臨床上多以補腎活血法治療CP[9]。

2 腸道菌群對CP的影響

2.1 ?毗鄰器官之間互相作用

泌尿生殖系統(tǒng)不是無菌的，在尿道、膀胱及前列腺等多個部位存在著人體微生物組[10]。PORTER等[11]研究表明，除了前列腺本身的菌群外，泌尿道微生物及胃腸道微生物都參與了CP的發(fā)生。雖然沒有直接證據(jù)表明腸道微生物可以直接從腸道進入前列腺，但由于前列腺解剖位置上毗鄰腸道，毗鄰器官之間存在“直接浸潤”的可能性很大。前列腺活檢標本通過電子顯微鏡檢測到前列腺上皮基底膜上的間隙，其大小解釋了腸道菌群能夠滲入前列腺的原因[12]。大腸埃希菌、腸球菌等菌種不僅是腸道條件致病菌[13]，同樣是慢性細菌性前列腺炎的主要病原體。在前列腺炎患者病原體中，50%～80%為大腸埃希菌[14]。因此，可以推測由于毗鄰器官之間的浸潤作用，腸道菌群出現(xiàn)失調時，條件致病菌便具有侵襲性、有害性，可通過前列腺上皮基底膜上的間隙進入前列腺，從而引起疾病的發(fā)生。另外腸道菌群紊亂亦可間接影響前列腺疾病，如腸道菌群失調會影響胃腸動力，進而導致便秘，而糞便會壓迫前列腺體，引起腺管管腔狹窄，繼而出現(xiàn)前列腺液引流不暢，腺管腫脹、阻塞，進一步誘發(fā)前列腺發(fā)生炎癥。

2.2 ?異常心理情緒是腸道菌群紊亂引起CP的潛在途徑

CP除了軀體癥狀以外，還常伴有抑郁、焦慮等異常心理情緒[15]。事實上，與一般男性人群相比，抑郁癥癥狀在CP患者中更常見[16]。異常心理情緒與CP兩者互為因果，相互影響。目前，雖還不清楚精神心理改變是CP的直接病因，還是繼發(fā)表現(xiàn)，但消除精神心理因素可使CP患者癥狀減輕或者痊愈，故臨床上常用度洛西汀、舍曲林等抗抑郁藥治療CP[17]。隨著高通量測序技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與抑郁癥的發(fā)生存在密切相關性。腸道菌群有“第二大腦”之稱[18]，腸道菌群紊亂能通過“微生物-腸-腦軸”與大腦進行雙向信息交流，從而直接或間接導致抑郁癥、焦慮癥等精神疾病的發(fā)生[19]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸道菌群的豐度相較于健康人明顯降低，且將抑郁癥患者糞便中的菌群移植到無菌大鼠腸道內，會誘導大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為[20]。實驗性自身免疫性前列腺炎（experimental autoimmune prostatitis， EAP）誘導小鼠腸道微生物群組成異常，可能導致該小鼠抑郁癥的發(fā)展[21]。綜上所述，腸道菌群紊亂可誘發(fā)抑郁癥、焦慮癥等精神疾病，以至可能影響CP的發(fā)展，這或許是腸道菌群影響CP的一個潛在途徑。

2.3 ?丙酸代謝減少是腸道菌群紊亂引起CP的重要機制

研究表明，免疫失衡在CP發(fā)病機制中起著至關重要的作用[22]。因此，CP也被認為是一種器官特異性自身免疫性疾病，其中，與輔助性T細胞17（helper T cell 17， Th17細胞）/調節(jié)性T細胞（regulatory T cell， Treg細胞）比例失衡關系較為密切[23]。Th17細胞是CD4+T細胞分化的一個亞型，以細胞因子白介素-17（interleukin-17， IL-17）的釋放為特征。研究發(fā)現(xiàn)，CP動物模型分泌IL-17的Th17細胞顯著增多，抑制IL-17功能后可以緩解CP疼痛癥狀，表明IL-17可以誘導CP的發(fā)生發(fā)展[24]。而Treg細胞為CD4+T細胞的另一個亞群，有利于維持免疫耐受的免疫抑制細胞，通過分泌轉化生長因子-β、白介素-10等抑制性細胞因子來調控機體免疫反應[25]。研究表明，Treg細胞的消除會增加CP模型小鼠的易感性，且可加重自身免疫反應程度[26]。研究發(fā)現(xiàn)，EAP模型小鼠存在Th17細胞/Treg細胞比例失衡，且與正常小鼠在腸道菌群及其代謝產物的多樣性和豐度方面明顯不同，其中，EAP模型小鼠中代謝產物丙酸（一種短鏈脂肪酸）的含量明顯降低，補充丙酸可降低EAP小鼠的前列腺炎癥及盆腔疼痛，并糾正體內外Th17細胞/Treg細胞分化的不平衡[27]。因此，腸道菌群紊亂導致其代謝產物丙酸減少，從而影響Th17細胞/Treg細胞比例失衡，最終可能會誘導CP的發(fā)生。

3 腎虛血瘀與腸道菌群的內在聯(lián)系

3.1 ?腎虛與腸道菌群

正虛乃疾病發(fā)生之本，正如《素問·刺法論》所言：“正氣存內，邪不可干”。正氣的產生從物質上根源于先天，即根于腎氣，同時又需要后天補充。因此，腎氣的盛衰決定著正氣的強弱。結合現(xiàn)代中西醫(yī)理論，正邪相爭的過程其實就是免疫反應過程，正氣盛衰決定疾病的轉歸。在腸道免疫系統(tǒng)中，腸道菌群可通過與病原體競爭營養(yǎng)、分泌代謝物等途徑來建立免疫屏障，進而抵御病原體入侵[28]。若腸道菌群出現(xiàn)紊亂，腸道免疫穩(wěn)態(tài)無法維持，機體免疫力下降，則無法抵御外邪。

3.2 ?血瘀與腸道菌群

研究顯示，中醫(yī)的“血瘀”證與現(xiàn)代醫(yī)學中血流動力學改變具有高度相關性[29]。腸道菌群可將肉類、魚類和雞蛋等食物中的膽堿、肉堿轉化為三甲胺[30]，而三甲胺在肝臟被合成為氧化三甲胺。氧化三甲胺可存在于心臟、腎臟中，參與激活血小板聚集、促進泡沫細胞形成等生化過程，從而改變機體血流動力學[31]。此外，腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸可結合其位于腎臟的GPR41和Olfr78受體[32]，介導腎素分泌，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，參與機體血壓調控。

4 補腎活血類中藥對腸道菌群的調節(jié)作用

4.1 ?補腎類中藥對腸道菌群的調節(jié)

枸杞子補腎益精，枸杞多糖可以促進腸道菌群紊亂模型小鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的生長[33]。菟絲子平補陰陽，益精填髓，實驗表明，菟絲子可以扶植慢性腹瀉小鼠腸道中乳酸桿菌及雙歧桿菌繁殖，同時修復腸黏膜損傷[34]。巴戟天補腎助陽，巴戟天低聚果糖可降低應激模型大鼠腸道中大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等致病菌的豐度[35]。此外，益智仁、熟地黃、何首烏等補腎藥均能顯著促進嗜酸乳桿菌的繁殖[36]。右歸丸有溫補腎陽，填精益髓之功效，研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸可降低腎陽虛模型大鼠中致病菌脫硫弧菌水平，調節(jié)腸道微生物代謝紊亂[37]。四神丸有溫補脾腎之效。研究表明，四神丸可通過促進腸上皮增生、改善腸道免疫炎癥反應等多種途徑保護腸黏膜[38]。

4.2 ?活血類中藥對腸道菌群的調節(jié)

當歸補血活血，當歸水提取物對小鼠腸道菌群具有一定的調節(jié)作用[39]，主要表現(xiàn)為上調乳桿菌屬、擬普雷沃菌屬等有益菌的豐度。川芎活血化瘀，川芎提取物可以明顯降低厚壁菌數(shù)量，升高擬桿菌門數(shù)量，進而改善腸道菌群結構，恢復腸道菌群平衡[40]。丹參活血祛瘀，研究發(fā)現(xiàn)，丹參可通過促進乳酸桿菌屬、梭菌屬等的生長，使腸道內短鏈脂肪酸含量上升，以調節(jié)糖尿病腎病大鼠腸道微生物群平衡[41]。三七化瘀活血，三七提取物可以有效改善腸道菌群多樣性和菌群結構，減少內毒素的產生[42]。鱉甲煎丸有活血化瘀、軟堅散結之功，研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可改善非酒精性脂肪肝模型大鼠腸道菌群紊亂，降低腸道通透性及修復腸道屏障功能[43]。

5 補腎活血類中藥通過調節(jié)腸道菌群治療CP可能的機制

腸道微生態(tài)是一個極其復雜的生態(tài)系統(tǒng)，各種微生物之間又存在錯綜復雜的聯(lián)系。目前的研究基本以腸道菌群作為一個整體去探討對CP的影響，并未有更多證據(jù)去闡明特定的微生物在CP發(fā)病的作用。筆者結合腸道菌群與CP相關文獻研究，推測補腎活血類中藥通過干預腸道菌群治療CP的機制主要有以下幾個方面。

5.1 ?改善不良情緒，減輕心理應激對CP的影響

精神心理因素與CP發(fā)病緊密相關[44]，焦慮、抑郁、緊張等異常情緒是導致CP患者病情加重的主要因素之一，因此，改善患者的異常情緒在治療CP的過程中十分必要。導致不良情緒的出現(xiàn)雖有諸多因素，然腸道菌群紊亂是一個不可忽略的誘因。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調可通過炎癥反應、單胺類神經遞質失衡及腦源性神經營養(yǎng)因子失衡機制等多種機制引起異常心理情緒的發(fā)生[45]，調節(jié)機體腸道菌群失調可改善精神心理疾病的癥狀。目前，臨床上已采用益生菌治療法和糞便微生物移植法治療抑郁癥，且取得了一定成效[46]。補腎活血類中藥可有效增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量及種類，從而減少機體異常心理情緒的出現(xiàn)或者改善抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病的癥狀，以此減輕心理應激對CP的影響。

5.2 ?抑制炎癥因子釋放，緩解前列腺局部炎癥反應

臨床研究表明，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎癥因子水平，可有效緩解CP患者局部疼痛癥狀[47]。解毒活血湯具有活血化瘀之功效，嚴張仁等[48]研究發(fā)現(xiàn)，解毒活血湯可通過調控CP模型大鼠腸道菌群中普氏菌屬與擬桿菌屬的比例，調節(jié)腸道菌群結構組成及種類，以抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達，減輕大鼠前列腺組織炎癥反應。滋腎丸有補腎滋陰之功效，研究表明，滋腎丸對前列腺炎模型大鼠有顯著的療效，其作用機制可能與恢復腸道菌群多樣性和菌群結構，降低TNF-α、環(huán)氧合酶-2、白三烯B4等細胞因子水平相關[49]。因此，補腎活血類中藥可通過恢復前列腺炎模型大鼠腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，以抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放，緩解前列腺局部炎癥反應。

5.3 ?增加代謝產物丙酸的含量，調節(jié)Th17細胞和Treg細胞平衡

自身免疫因素在CP的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)揮著至關重要的作用，其中，與Th17細胞/Treg細胞比例失衡較為密切[23]。而腸道作為人體最大的免疫器官，腸道菌群與腸道淋巴組織共同作用，發(fā)揮免疫調節(jié)功能。若由于某種原因，腸道菌群出現(xiàn)紊亂，則可能導致其代謝產物的種類及含量出現(xiàn)變化，從而影響相關疾病的進展。丙酸為腸道菌群代謝產物，是一類有效的免疫調節(jié)介質，具有調節(jié)腸道和外周Th17細胞和Treg細胞分化的能力[50]，且補充丙酸可有效減輕前列腺炎模型小鼠的盆腔疼痛[27]。研究發(fā)現(xiàn)，補腎類中藥可改善腸道菌群失調，從而增加腸道內丙酸的含量[51]。因此，補腎活血類中藥可通過調節(jié)腸道菌群紊亂，增加代謝產物丙酸的含量，調節(jié)Th17細胞和Treg細胞的比例，最終改善CP的臨床癥狀。

6 結語

腸道菌群失調在CP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，已成為CP中西醫(yī)結合防治研究的熱點。中醫(yī)學認為腎虛血瘀為CP的核心病機，故臨床上多以補腎活血法治療CP，療效顯著，但其作用機制尚未完全闡明。而補腎活血類藥可通過多靶點、多通路、多層次調節(jié)腸道菌群平衡，進而起到治療CP的臨床效果，其機制或與改善異常心理情緒、抑制炎癥因子釋放及增加代謝產物丙酸的含量等相關?；诖?，提出腸道菌群為補腎活血法治療CP的重要靶點。

補腎活血法、腸道菌群、CP三者緊密相連，而腸道菌群就是CP與補腎活血法之間的重要橋梁。采用補腎活血法治療CP既有中醫(yī)理論的支持，也有現(xiàn)代醫(yī)學相關研究的佐證，值得進一步推廣與研究。中醫(yī)學的發(fā)展，需要借鑒現(xiàn)代醫(yī)學的成果，進一步來解釋中醫(yī)學的理論，并加以補充及創(chuàng)新。因此，希望未來有更多的臨床數(shù)據(jù)及動物實驗去揭示補腎活血法、腸道菌群、CP三者之間的奧秘，基于中醫(yī)學理論，以腸道菌群為靶點，開發(fā)中藥新藥研究，并將其早日轉化于臨床應用中，為CP的治療提供新的解決方案。

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〔收稿日期〕2022-11-17

〔基金項目〕中華中醫(yī)藥學會青年求實項目（2021-QNQS-03）；中國博士后創(chuàng)新人才支持計劃項目（BX20220047）。

〔第一作者〕黃念文，男，博士研究生，研究方向：泌尿男科疾病治療與預防。

〔通信作者〕*李海松，男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：lihs396@sina.com。