BMPs 在脂肪胰島素抵抗中的研究進(jìn)展*

迪麗娜孜·阿布都吉力勒，樊栩，董昱良，馬宇，王為蘭，李金耀

(新疆大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 新疆生物資源基因工程重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830017)

0 引言

肥胖已成為快速增長的全球性健康問題，據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，我國成年居民超重率和肥胖率分別為34.3%和16.4%[1].肥胖不僅僅是指體重增加，更是指機體脂肪組織擴增及異位堆積造成的一種病理狀態(tài).脂肪組織可分為WAT 和BAT.WAT 是能量儲存的主要場所，又是分泌多種脂肪因子和炎癥因子的內(nèi)分泌器官[2]，是肥胖和胰島素抵抗（Insulin Resistance,IR）發(fā)生發(fā)展的首要作用部位[3]；BAT是一種產(chǎn)熱器官，富含線粒體，其特征是線粒體內(nèi)膜存在解偶聯(lián)蛋白1（Uncoupling Protein 1,UCP1），BAT 主要通過UCP1 產(chǎn)熱來消耗能量[4].此外，特定條件下白色脂肪細(xì)胞“褐變”為米色脂肪，形態(tài)及功能上更接近棕色脂肪細(xì)胞[5].WAT 的過度堆積以及BAT 的功能障礙均與IR 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

BMPs 是轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming Growth Factor-beta,TGF-β）超家族中高度保守的一類成員[6].目前關(guān)于BMP 信號在脂肪組織中的作用已有相關(guān)文獻(xiàn)綜述[7]，但BMPs 對脂肪IR 作用機制的相關(guān)研究尚無文獻(xiàn)綜述.近年來越來越多的研究表明，BMPs 通過多種途徑參與脂肪組織IR[8－9].因此，本文就國內(nèi)外關(guān)于BMPs 對脂肪IR 的作用研究進(jìn)行綜述，總結(jié)了BMP 信號傳導(dǎo)在脂肪組織IR 中的作用機制，有助于闡明脂肪IR 的潛在發(fā)病機制并為肥胖相關(guān)IR 的預(yù)防與治療提供新的思路與策略.

1 BMP 信號研究進(jìn)展

BMPs 通過與其受體結(jié)合啟動BMP 信號發(fā)揮作用，包括Smad 依賴性經(jīng)典途徑和Smad 非依賴性非經(jīng)典途徑，Smad 蛋白是TGF-β 家族受體下游的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之一.作為TGF-β 超家族的一員，BMPs 的多能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過TGF-β 家族其它成員，BMPs 通過調(diào)節(jié)胚胎、器官和形態(tài)的發(fā)生，在發(fā)育過程中發(fā)揮多種功能[10－11].同時，BMPs 作為一種分泌蛋白參與肥胖、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥[12].

1.1 BMPs 成員及功能

1988年，BMPs 首次被證實屬于TGF-β 超家族[13]，在骨骼組織形成中發(fā)揮重要作用.截至目前，已經(jīng)確定了超過22 個BMP 家族成員，其中研究較多的包括BMP2、BMP4、BMP6、BMP7 和BMP9[14].大量研究已經(jīng)闡明了BMPs 在骨骼重塑以及細(xì)胞生長、分化和凋亡過程中的核心作用[15].除了在胚胎發(fā)生及骨骼系統(tǒng)中的功能外，BMPs 還是脂肪生成的重要調(diào)節(jié)劑，在肥胖相關(guān)IR 中發(fā)揮重要作用.越來越多的研究顯示，BMP2[16]、BMP4[17]、BMP6[18]、BMP7[19]和BMP9[20]均與肥胖及IR 密切相關(guān).因此，BMPs 可能成為治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的潛在靶點.

1.2 BMP 信號通路及其調(diào)控

BMPs 結(jié)合特定的受體，其受體分為 1 型受體（BMPR1）和2 型受體（BMPR2）.BMP 配體與BMPR1 和BMPR2 的組合相互作用，進(jìn)而激活Smad，被激活的Smad 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并完成基因表達(dá)調(diào)控.BMP 信號包括經(jīng)典途徑和Smad 非依賴性非經(jīng)典途徑.經(jīng)典途徑中，BMPR 使Smad1/5/8 磷酸化，Smad1/5/8 可與輔Smad4 結(jié)合，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[21]；非經(jīng)典途徑中，ERK、JNK和p38MAPK 被BMP 受體激活[7]（圖1），調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞存活、凋亡、分化和生長[22].其中p38MAPK 途徑是白色和棕色脂肪細(xì)胞分化的另一個常見調(diào)節(jié)因子[23].

圖1 BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及分子組成[25]

近年來，不僅是BMPs，還有BMP 抑制劑和調(diào)節(jié)劑也逐漸成為BMP 信號的研究熱點.研究表明，BMP 信號抑制劑在脂肪組織中發(fā)揮著相關(guān)作用，BMPs 抑制劑有Gremlin、Noggin、MGP、Follistatin、BAMB1 等[24].此外，BMP 信號的抑制還可以由Smad6 和/或Smad7 實現(xiàn)[25].值得關(guān)注的是，生長分化因子3（Growth Differentiation Factor 3,Gdf3）作為TGF-β 家族成員也具有抑制BMP 信號的作用，Gdf3 阻斷BMP 信號傳導(dǎo)，降低Smad1/5/8 的磷酸化并抑制Smad 靶基因Id2，且巨噬細(xì)胞可能是肥胖引起的Gdf3 水平升高的主要來源.然而，Gdf3 與脂肪組織BMP 信號之間的機制聯(lián)系仍有待闡明[26].此外，BMPs 結(jié)合內(nèi)皮調(diào)節(jié)劑（BMPER）可與BMPs 結(jié)合，是BMP 信號通路的細(xì)胞外調(diào)節(jié)劑.有研究顯示，BMPER 可通過激活胰島素信號通路來驅(qū)動胰島素敏感性；除了影響胰島素信號傳導(dǎo)外，還可以調(diào)節(jié)糖異生、脂肪生成和甘油三酯（TG）/甘油二酯（DAG）代謝，但是否通過BMP 信號起作用尚未闡明[27].

2 BMPs 改善IR 的作用機制

2.1 BMPs 調(diào)控脂肪分化、胰島素信號及炎癥

2.1.1 BMPs 調(diào)控WAT 脂肪分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運

肥胖的主要原因是WAT 擴增，其擴增方式有脂肪細(xì)胞增生與肥大兩種，成熟脂肪細(xì)胞具有顯著的肥大潛能，脂肪細(xì)胞肥大會引起脂肪細(xì)胞功能障礙，這與IR 有關(guān)，且已被證實是2 型糖尿?。═2DM）發(fā)展的風(fēng)險因素[28].研究表明，相對肥大的細(xì)胞，小的脂肪細(xì)胞具有更好的胰島素敏感性，從而能更好地攝取并利用葡萄糖[29].脂肪分化是指從前脂肪細(xì)胞到成熟脂肪細(xì)胞的分化過程，是脂肪細(xì)胞命運的終分化階段[30].因此，促進(jìn)脂肪分化以增加脂肪細(xì)胞數(shù)量（增生）來抵消脂肪細(xì)胞肥大引起的肥胖的負(fù)面代謝效應(yīng)，會促進(jìn)胰島素敏感性.脂肪分化由多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)，WAT 中，PPARγ 作為脂肪分化的標(biāo)志性因子，是噻唑烷二酮（Thiazolidinediones,TZD）類藥物增加胰島素敏感性的作用靶點，PPARγ 通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，影響糖脂代謝、脂肪形成，并與IR 密切相關(guān).而葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）作為PPARγ 的靶基因，GLUT4介導(dǎo)的胰島素依賴性葡萄糖攝取是脂肪組織重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運途徑[31].現(xiàn)有研究表明，BMPs 可通過PPARγ 促進(jìn)WAT 脂肪分化并增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運.

BMP2 和BMP6 在成熟脂肪細(xì)胞中通過BMP 信號Smad 依賴性經(jīng)典途徑上調(diào)核受體PPARγ，其中BMP依賴性上調(diào)PPARγ 以及PPARγ 介導(dǎo)的GLUT4 上調(diào)是BMP 增加胰島素敏感性的重要原因[8].此外，BMP2促進(jìn)hMSC 細(xì)胞[32]和C3H10T1/2 細(xì)胞中PPARγ 的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄激活活性[33].研究表明，BMP4 在體外調(diào)節(jié)脂肪分化，BMP4 的增加是3T3-L1 前脂肪細(xì)胞分化所必需的[34].此外，BMP4 處理脂肪細(xì)胞以及沉默BMP4 拮抗劑Gremlin 可以增加PPARγ 的轉(zhuǎn)錄激活活性[35].最近越來越多的研究關(guān)注BMP7 在WAT 中的作用，體內(nèi)WAT 中，BMP7 過表達(dá)誘導(dǎo)脂肪分化并提高ob/ob 小鼠的胰島素敏感性，而且BMP7 過表達(dá)的WAT 中PPARγ 的表達(dá)顯著增加，值得注意的是，肝臟特異性BMP7 過表達(dá)并不能促進(jìn)WAT 增生[36].

以上研究表明，BMPs 在不同脂肪細(xì)胞及體內(nèi)可上調(diào)PPARγ 的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄激活活性、促進(jìn)GLUT4 的表達(dá)以及脂肪分化.因此，我們推測，WAT 中BMP 信號可能通過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典p38MAPK 途徑增加PPARγ轉(zhuǎn)錄激活并促進(jìn)脂肪分化，上調(diào)PPARγ 介導(dǎo)的GLUT4 的表達(dá)并增強葡萄糖轉(zhuǎn)運，從而改善IR.

2.1.2 BMPs 調(diào)控WAT 胰島素信號傳導(dǎo)

WAT 對胰島素非常敏感，胰島素主要通過激活雷帕霉素機制性靶標(biāo)復(fù)合物2（mechanistic Target of Rapamycin Complex 2,mTORC2）促進(jìn)脂肪組織的葡萄糖攝取[37].此外，胰島素信號傳導(dǎo)在白色和棕色脂肪生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[28]，而BMP 信號的缺失會引起胰島素敏感性降低[38].因此，BMPs 可能通過脂肪組織胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間接影響機體胰島素敏感性.

BMP4 可能參與胰島素反應(yīng)，因為在BMP4 基因治療肥胖小鼠中，BMP4 引起脂肪組織pSmad1/5/8 的低度活化，并增加脂肪細(xì)胞胰島素信號和胰島素刺激的葡萄糖攝取[39].因此，脂肪組織中BMP4 可能通過Smad依賴性經(jīng)典途徑與胰島素信號之間的相互作用來改善IR.此外，小鼠中刪除脂肪BMP4 會導(dǎo)致胰島素敏感性降低[38].據(jù)報道，患者的高血清BMP4 水平與胰島素敏感性之間存在相關(guān)性[40].另外，在db/db 和高脂飲食（High-Fat Diet,HFD）胰島素抵抗模型中，BMP7 通過增加胰島素信號PI3K/Akt 和GLUT4 易位增強脂肪組織中胰島素刺激的葡萄糖攝取[19].雖然BMP7 在脂肪組織中可以促進(jìn)PI3K、PDK1、Akt 的活化，但胰島素的存在是這些細(xì)胞增加葡萄糖攝取的必要條件，這是因為胰島素通過激活下游信號一系列反應(yīng)對GLUT4 易位到細(xì)胞膜上攝取葡萄糖是必需的.此外，BMP7 可能通過下調(diào)胰島素信號傳導(dǎo)抑制劑SOCS3 的表達(dá)來增加胰島素信號通路成分的表達(dá)[41].有研究顯示，BMP 信號通過調(diào)控胰島素信號成分促進(jìn)脂質(zhì)儲存[42－43].因此，脂肪組織中BMPs 通過調(diào)控胰島素信號通路影響WAT 中的葡萄糖攝取及脂質(zhì)合成.

綜上所述，BMP 信號在WAT 中可能通過Smad1/5/8 途徑調(diào)控SOCS3 的表達(dá)，促進(jìn)胰島素信號通路關(guān)鍵分子的表達(dá)，增強胰島素信號來促進(jìn)胰島素敏感組織中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及脂代謝，最終改善機體IR.

2.1.3 BMPs 調(diào)控WAT 炎癥

WAT 作為內(nèi)分泌器官可分泌多種炎癥因子，而肥胖相關(guān)WAT 中炎癥以及巨噬細(xì)胞浸潤也是促進(jìn)IR 發(fā)展的主要因素[44].肥胖患者中，WAT 分泌腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF）-α、白細(xì)胞介素（Interleukin,IL）-6 和單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte Chemoattractant Protein,MCP）-1 等促炎因子，可作為信號分子損害胰島素信號通路，改變胰島素介導(dǎo)的糖脂代謝等過程，從而引發(fā)IR.其中TNF-α 已被證實是肥胖相關(guān)IR 發(fā)生發(fā)展中的一個關(guān)鍵的炎癥因子[45].而PPARγ 可作用于WAT，脂肪細(xì)胞中的PPARγ 的轉(zhuǎn)錄及激活對其內(nèi)分泌具有調(diào)節(jié)作用，PPARγ 被激活后減少WAT 對TNF-α 的分泌[45－46].一般來說，肥胖導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤的增加，脂肪組織中促炎型（M1）和抗炎型（M2）巨噬細(xì)胞之間的平衡失調(diào)同樣會引起IR[47].大量研究證明，炎癥因子可激活JNK 途徑[48]，并對胰島素信號產(chǎn)生損傷[49－50].

BMP4 減少TNF-α 介導(dǎo)的人脂肪細(xì)胞中促炎因子的產(chǎn)生，并可能通過PPARγ 發(fā)揮作用[51].研究證實BMP7 在WAT 炎癥中的調(diào)控作用，db/db 小鼠和HFD 喂養(yǎng)的小鼠在腹腔內(nèi)注射BMP7 一個月后，小鼠的炎癥明顯減少[19].此外，Bmpr1A（BMP7受體）的丟失降低了促炎因子的表達(dá)，并減弱了巨噬細(xì)胞對脂肪組織的浸潤，而且在脂肪分化早期階段改變Bmpr1A 信號對促炎因子的減少和胰島素敏感性的增加更有用.有趣的是，減少巨噬細(xì)胞BMP 信號對這種表型不起作用[52].由于PPARγ 在脂肪組織中高表達(dá)并在脂肪分化早期階段起關(guān)鍵作用，因此BMP 信號可能通過WAT 中PPARγ 的激活改變脂肪組織促炎因子的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞浸潤模式來改善IR.有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟中BMP7 的過表達(dá)在WAT 中可激活JNK 途徑并對胰島素信號通路有抑制作用，降低機體胰島素及葡萄糖耐量[53].值得關(guān)注的是，增加血液中的肝源性BMP7 循環(huán)水平增加了能量消耗，使WAT 肥大和炎癥正常化，這反過來又抵消了肥胖和IR[9].此外，BMP7 還被證明可以增加M2巨噬細(xì)胞[54].盡管存在一些矛盾，這些發(fā)現(xiàn)指出了BMP7 在脂肪炎癥中可能的作用機制.可以推測BMP7 可能會根據(jù)血液中的循環(huán)水平對機體IR 產(chǎn)生不同的作用，但需要進(jìn)一步研究來證實.BMP7 可能在某一作用濃度，作為胰島素信號的負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過非經(jīng)典JNK 途徑改變巨噬細(xì)胞的浸潤模式及調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞不同表型之間的平衡而改善IR，以上推測也需要進(jìn)一步研究來證實.

WAT 中PPARγ 被BMPs 激活后可能通過減少TNF-α 及其它炎癥因子的表達(dá)來減少WAT 炎癥，從而改善IR.此外，BMP 對WAT 胰島素信號的負(fù)調(diào)控作用可能與其調(diào)控JNK 途徑密切相關(guān).WAT 中BMP 信號通過激活PPARγ 減少炎癥因子以及通過激活JNK 途徑改變免疫細(xì)胞浸潤的模式調(diào)控炎癥，并影響組織的代謝特性和全身IR.

綜上所述，BMPs 與受體結(jié)合并傳遞信號，通過激活其異二聚體伴侶Smad1、Smad5 和Smad8 激活Smad4轉(zhuǎn)錄因子.激活的Smad4 可以刺激PPARγ 的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞終末分化[33].WAT 中，BMPs 激活的PPARγ 作用為：（1）促進(jìn)脂肪分化，增加脂肪細(xì)胞胰島素敏感性；（2）促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運和胰島素信號相關(guān)基因的表達(dá)，如GLUT4 和胰島素受體底物（Insulin Receptor Substrate,IRS）等；（3）抑制炎癥因子的分泌，如TNF-α等，可能通過JNK 途徑減輕炎癥引發(fā)的IR，從而增強機體胰島素敏感性.BMPs 在WAT 中的作用方式明顯不同于已知的胰島素增敏劑TZD 類藥物.因此，BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控PPARγ 及其靶基因在脂肪組織中的調(diào)節(jié)具有治療IR 的潛力.

2.2 BMPs 調(diào)控BAT 能量代謝

2.2.1 BMPs 調(diào)控BAT 的形成及其活性

BAT 是能量消耗和維持體溫的組織，超重或肥胖患者的WAT“褐變”和BAT 激活可促進(jìn)產(chǎn)熱，同時改善葡萄糖代謝和IR[55].PPARγ 不僅參與白色脂肪的形成，而且在棕色脂肪細(xì)胞特異性基因的誘導(dǎo)中也起關(guān)鍵作用.研究證明，PPARγ 的激活促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化[56].PR 結(jié)構(gòu)域16（PR Domain-Containing 16,PRDM16）是BAT 發(fā)育的一個決定性轉(zhuǎn)錄因子，該蛋白的過表達(dá)導(dǎo)致原發(fā)性內(nèi)臟前脂肪細(xì)胞“褐變”，PRDM16通過與PPARγ 輔激活因子1（PPARγ Coactivator 1,PGC-1）α 和β 結(jié)合促進(jìn)BAT 基因的誘導(dǎo)[57].PGC-1α主要通過UCP1 等解偶聯(lián)蛋白的誘導(dǎo)控制線粒體的生物發(fā)生及產(chǎn)熱[58].此外，UCP1 是BAT 活化的一個關(guān)鍵生物標(biāo)志物，它能解偶聯(lián)線粒體呼吸，產(chǎn)生熱量[59].BAT 中，BMPs 是棕色脂肪形成和產(chǎn)熱的關(guān)鍵.越來越多的研究表明，BMPs 通過增加WAT 的“褐變”以及激活BAT 促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱來增加胰島素敏感性.

BMP4 可通過WAT“褐變”來促進(jìn)整個機體代謝率和胰島素敏感性，而PGC-1α 作為BMP 信號的靶點對BMP4 引起的WAT“褐變”是必需的.其中PGC-1α 主要通過BMP4-p38MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活[35,38]，BMP4 基因治療小鼠皮下脂肪細(xì)胞出現(xiàn)明顯的“褐變”，并伴隨UCP1 增加[60].此外，黃連素通過增加BMP4 轉(zhuǎn)錄通路誘導(dǎo)效應(yīng)，增強p38MAPK-ATF2 信號通路誘導(dǎo)WAT“褐變”，通過產(chǎn)熱耗能效應(yīng)來改善IR[61].BMP7 是與棕色脂肪生成最密切相關(guān)的BMPs，BMP7 可通過p38MAPK 通路上調(diào)BAT 脂肪細(xì)胞UCP1依賴性和非依賴性產(chǎn)熱，從而引起肥胖的逆轉(zhuǎn)[9,62－64]；而Bmpr1A 的缺失導(dǎo)致BMP7 誘導(dǎo)的BMP 信號下游靶點Smad 和p38MAPK 磷酸化能力受到抑制[65].此外，BMP7 在BAT 中可以誘導(dǎo)多種胰島素信號通路成分的表達(dá)，并能夠在胰島素信號受損的細(xì)胞中恢復(fù)棕色脂肪的形成來抑制IR[66].值得關(guān)注的是，當(dāng)BMP4 與BMP7結(jié)合時，會在人類脂肪基質(zhì)細(xì)胞（ASCs）中誘導(dǎo)UCP1 表達(dá)[67].說明BMPs 不僅可以單獨起作用，還可以通過與其它BMPs 結(jié)合發(fā)揮作用.除了BMP4 和BMP7 外，BMP9 可作為IR 及T2DM 的標(biāo)志[20,68－69]，并可促進(jìn)棕色脂肪的形成[70].BMP8B 在棕色脂肪細(xì)胞中增加p38MAPK/CREB 信號傳導(dǎo)并產(chǎn)生適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)熱反應(yīng)[71].

以上研究表明，BMPs 可能主要通過p38MAPK 非經(jīng)典途徑促進(jìn)WAT 的“褐變”、增加BAT 的形成以及活性，從而增加BAT 的產(chǎn)熱并改善IR.BMPs 還可能通過PPARγ 在轉(zhuǎn)錄水平的激活調(diào)控BAT 中能量代謝相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而增加BAT 產(chǎn)熱來改善IR.

2.2.2 BMPs 調(diào)控BAT 脂代謝及炎癥

棕色脂肪細(xì)胞中的線粒體UCP1 通過消耗脂肪酸和葡萄糖氧化產(chǎn)生的能量來產(chǎn)生熱量[72].BAT 中，源自細(xì)胞內(nèi)TAG 水解的脂肪酸是UCP1 和線粒體解偶聯(lián)的唯一激活劑[73]，因此脂解在BAT 產(chǎn)熱中起關(guān)鍵作用.與WAT 相比，BAT 不太容易形成局部炎癥，但BAT 的局部炎癥環(huán)境是肥胖最強烈的對手.這種情況直接改變BAT 的產(chǎn)熱活性和攝取葡萄糖作為燃料基質(zhì)[74].

研究發(fā)現(xiàn)，BMP7 可以減少WAT 的質(zhì)量，同時增加脂肪細(xì)胞內(nèi)脂解相關(guān)基因的表達(dá)[63].另外，炎癥信號在BAT 以及WAT“褐變”中具有重要作用.脂肪分解刺激時，IL-6 家族細(xì)胞因子（IL-6 和IL-11）瞬時升高并激活炎癥，炎癥網(wǎng)絡(luò)的短暫激活是脂肪組織重塑所必需的，包括WAT 的“褐變”.在這個過程中，WAT 通過“褐變”獲得熱源性特征[75].研究表明，脂解可受Gdf3 的調(diào)節(jié)，Gdf3 抑制培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠中脂肪酶的表達(dá)及相關(guān)的脂肪分解[76]，而Gdf3 是BMP 信號的負(fù)調(diào)節(jié)劑[26].關(guān)于BMP 信號在BAT 炎癥及脂代謝中的作用相關(guān)研究十分有限，需要更多的研究進(jìn)一步驗證BMPs 該作用及機制.其中，Gdf3 值得我們關(guān)注并進(jìn)一步研究其對BMP 信號的負(fù)調(diào)控作用及機理.

根據(jù)以上研究可以推測，BMP 信號可能通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活一些核心的產(chǎn)熱轉(zhuǎn)錄因子，如PRDM16、PGC-1α 和PPARγ.這導(dǎo)致功能因子UCP1 的表達(dá)增加，BAT 活化，從而增加產(chǎn)熱.脂肪分解會刺激炎癥信號的瞬時激活，而BMP 信號可能通過促進(jìn)BAT 中的脂解來引起這種瞬時炎癥信號以促進(jìn)WAT“褐變”及BAT的活化.

綜上所述，關(guān)于BMPs 在脂肪IR 的相關(guān)研究中，PPARγ 可能是BMPs 在WAT 以及BAT 中改善IR 作用共同的靶點，BMPs 可作為PPARγ 的激活劑，通過經(jīng)典途徑和/或非經(jīng)典途徑促進(jìn)WAT 脂肪分化、增加胰島素信號傳導(dǎo)及葡萄糖轉(zhuǎn)運、抑制WAT炎癥因子的分泌及巨噬細(xì)胞浸潤、增加BAT 活化及產(chǎn)熱等多種機制改善脂肪IR.可以推測，脂肪組織中特定BMPs 的上調(diào)可能是身體應(yīng)對IR 的一種補償機制.因此，BMPs 有望成為新型胰島素增敏劑（圖2）.其中，通過增加BAT 中的脂解引發(fā)短暫的炎癥從而促進(jìn)WAT“褐變”及BAT 的活化來改善IR 的機制需要更多的證據(jù)證明.

圖2 BMPs 通過脂肪組織改善IR 的作用機制

3 問題與思考

3.1 BMP 信號的負(fù)調(diào)控機制未得到充分研究

有研究報道，TGF-β 超家族成員，包括BMP、GDF 和TGF-β 蛋白可以影響胰島素敏感性、細(xì)胞分化和肥胖，Gdf3 通過抑制脂肪細(xì)胞的BMP 信號，從而促進(jìn)機體IR.控制Gdf3 的表達(dá)可能是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞BMP信號的主要機制之一[76].另一項研究證明，Gdf3 抑制BMP 信號傳導(dǎo)并足以誘導(dǎo)體內(nèi)IR[26].Gdf3 已被確定為PPARγ 的靶基因[77]，Gdf3 又可以抑制BMP 信號，BMP 信號可激活PPARγ 的轉(zhuǎn)錄激活以及靶基因的表達(dá).因此，我們推測Gdf3 是BMP 信號的負(fù)調(diào)控中心，Gdf3 的中和可能提供一種胰島素增敏治療方法.但其在BMP 信號中的負(fù)調(diào)控作用機制尚未闡明，充分研究BMP 信號的負(fù)調(diào)控機制有助于進(jìn)一步了解BMPs 在改善IR 中的作用機制.

3.2 BMPs 治療機體IR 的應(yīng)用及存在的問題

BMP7 蛋白已被FDA 批準(zhǔn)用于治療骨病，因此關(guān)于BMP7 在改善肥胖及IR 中的治療策略受到越來越多的關(guān)注.其中腺相關(guān)病毒（Adeno-Associated Virus,AAV）介導(dǎo)的BMP7 基因治療可改善IR 和肥胖[9]，因為AAV 載體已用于臨床實驗，批準(zhǔn)商業(yè)化的7 種基因療法中有3 種是基于AAV 的療法，AAV 載體提供了一個強大的肝臟靶向平臺來治療各種疾病[78].因此，該基因療法在治療IR 及T2DM 方面具有一定的潛力.

BMPs 的循環(huán)濃度及來源可能會限制其在IR 治療中的應(yīng)用.研究顯示，使用AAV 載體在ob/ob 小鼠的WAT 或肝臟中過表達(dá)BMP7，發(fā)現(xiàn)肝臟特異性BMP7 過表達(dá)并不能促進(jìn)WAT 增生[9].此外，對BMP7 在WAT中作用的相關(guān)研究結(jié)果也存在矛盾.研究發(fā)現(xiàn)，小鼠BMP7 肝臟特異性過表達(dá)（會分泌到血液中）在WAT 中可激活JNK 途徑并對胰島素信號通路有抑制作用，降低機體胰島素及葡萄糖耐量[53].另一項研究發(fā)現(xiàn)，增加血液中的肝源性BMP7 循環(huán)水平增加了能量消耗，使WAT 肥大和炎癥正常化，這反過來又抵消了肥胖和IR[9].因此，BMP7 可能根據(jù)循環(huán)水平和產(chǎn)生來源的不同而發(fā)揮不同的作用.

4 展望

BMPs 通過Smad 依賴性經(jīng)典途徑和p38MAPK 途徑調(diào)控PPARγ、PRDM16、PGC-1α 等轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活以及與胰島素信號之間的串?dāng)_改善脂肪細(xì)胞命運和調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞功能，從而改善機體胰島素敏感性.因此，BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控上述轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因在脂肪組織中的調(diào)節(jié)具有治療IR 的潛力，有望成為改善脂肪IR 的關(guān)鍵靶點，為基于脂肪組織胰島素敏感性的相關(guān)藥物開發(fā)奠定理論基礎(chǔ).TZD 類藥物的副作用限制了PPARγ 激動劑作為胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用，PPARγ 選擇性激活劑在維持PPARγ 激活對胰島素敏感性有益作用的同時可避免PPARγ 完全激活導(dǎo)致的副作用.因此，BMPs 很有可能為胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用提供新的策略.