王 川,郭雙奮,趙榆媛,楊桂鮮

(云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為自我抗體的積累、免疫復(fù)合物的積累以及補(bǔ)體的激活,引起全身多臟器和組織的受損。狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,達(dá)半數(shù)以上SLE患者的腎臟受到嚴(yán)重?fù)p害,腎功能發(fā)生不同的病理學(xué)改變,這也是SLE病人致死的原因之一[1],約有20%的 LN 患者會(huì)在 5 年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病[2]。如何有效治療 LN,成為延長(zhǎng) SLE 患者生存期,改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在。近年來(lái),隨著對(duì)LN發(fā)病機(jī)理和藥品的深入研究,激素和免疫抑制劑廣泛應(yīng)用有效緩解了LN患者的病情,但是,長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用此類藥品也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,因此,尋找新的方法已經(jīng)變成當(dāng)今科學(xué)研究的重點(diǎn),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 狼瘡性腎炎西醫(yī)治療新進(jìn)展

1.1 無(wú)激素生物制劑治療

生物制劑的無(wú)激素治療為L(zhǎng)N患者提供了新的選擇與希望,特別是對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療效果不佳的患者更為重要,目前比較成熟的有以下幾個(gè)。

1.1.1 利妥昔單抗(Rituximab,RTX)

RTX是一種生物抗體藥物,屬于嵌合型單克隆抗體,它能夠通過(guò)細(xì)胞毒性效應(yīng)和補(bǔ)體介導(dǎo)性的機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡,從而有效治療SLE,同時(shí)也能夠通過(guò)持續(xù)消耗B細(xì)胞來(lái)減輕機(jī)體免疫系統(tǒng)的損傷。利妥昔單抗在難治性 LN 和部分初發(fā) LN 的誘導(dǎo)緩解、長(zhǎng)期維持穩(wěn)定、減少激素和免疫抑制劑用量等方面均有其優(yōu)勢(shì),且安全性好[3]。2019年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟建議,在患有嚴(yán)重腎臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重癥患者以及難以治愈的SLE患者中,應(yīng)當(dāng)采用RTX[4]治療。

1.1.2 貝利木單抗(Bellimumab)

貝利木單抗是人源化IgGlγ單克隆抗體,當(dāng)它與可溶性腫瘤壞死因子家族的B細(xì)胞活化因子結(jié)合,可促進(jìn)B細(xì)胞凋亡,進(jìn)而到達(dá)治療SLE的目的。2011年,貝利木單克隆抗體首次被美國(guó)用作SLE的療法,2016年,它也被英國(guó)允許用來(lái)治愈SLE。2019年,貝利木單克隆抗體被中國(guó)藥監(jiān)局認(rèn)可,它可以針對(duì)那些抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性、低補(bǔ)體、SLEDAI≥8分的SLE成年患者,同時(shí)也寫入了“2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南”[5]。

1.1.3 比利莫德(Blisibimod)

blisibimod是一種抑制BlyS的新型IgG1單克隆抗體,具有肽和抗體的特征,其對(duì)B細(xì)胞活化因子/B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-cell-activating factor/B lymphocyte stimulator,BAFF)的親和力更高。blisibimod的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示使用 blisibimod成功減少了糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)用量、蛋白尿的產(chǎn)生和生物標(biāo)志物反應(yīng),且耐受性良好[6]。該治療方法可能是LN治療的新方向,但需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.1.4 依庫(kù)珠單抗(Eculizumab Injection,EI)

依庫(kù)珠單抗是一種全人源化抗體,是重組IgG2和IgG4單克隆抗體,依庫(kù)珠單抗能防止LN患者補(bǔ)體介導(dǎo)的腎小球固有細(xì)胞的直接損傷和降低腎白細(xì)胞的募集作用,達(dá)到減輕腎臟的炎癥的效果。試驗(yàn)證明依庫(kù)珠單抗在治療腎病時(shí)的耐受性和安全性好[7]。

1.2 干細(xì)胞治療

1.2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞移植(Mesenchymal stem cell transplantation,MSCT)

MSCT治療的適應(yīng)癥主要為:常規(guī)治療6個(gè)月無(wú)效;病情惡化,損傷臟器危害生命;腎臟移植后有機(jī)會(huì)改善生活質(zhì)量;腎臟移植后主要臟器可耐受。排除條件:腎皮質(zhì)厚度小于0.8cm;血肌酐大于442μmol/L;存在感染;嚴(yán)重的心律失?；蛐牧λソ?肺功能明顯異常;腎臟體積明顯縮小[8]。

1.2.2 自體造血干細(xì)胞(Autologous hematpoietic stem cell transplantation,Auto-HSCT)移植

根據(jù)美國(guó)某組織I臨床治療中心的評(píng)選準(zhǔn)則顯示,SLE病人年紀(jì)小于55歲,且滿足以下條件之一者,可以考慮應(yīng)用Auto-HSCT:(1)大量漿膜炎導(dǎo)致心肺功能受損,而激素和環(huán)磷酰胺藥物仍未見(jiàn)改善的病人。(2)由于全血細(xì)胞減少,僅靠輸血、強(qiáng)的松和烷化劑藥物治療無(wú)法有效緩解病情,(3)災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合癥,即抗磷脂抗體滴度大于5倍,且存在二個(gè)或二個(gè)以上的抗磷脂抗體綜合癥患者。(4)盡管強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺藥物治療可以緩解病變,但仍發(fā)生器官功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)。(5)腎活檢結(jié)果顯示,患者患有狼瘡性腎炎Ⅱ-Ⅳ型,而環(huán)磷酰胺藥物治療無(wú)效。無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床表明病情進(jìn)一步惡化或經(jīng)治療后血清肌酐沒(méi)有恢復(fù)正常水平[9]。

1.3 免疫凈化療法

通過(guò)免疫凈化療法(immunoapheresis,AP),可以高效地除去血液中的致病性物質(zhì),進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的,這一方法主要是包含血漿置換(plasma exchange,PE)、免疫學(xué)吸附(immunoadsorption,IA)、細(xì)胞凈化(cytapheresis,CA)和樹(shù)脂血液灌流(hemoperfusion resin,HR)等方法,能幫助改善病人的健康狀況,提高療效。通過(guò)免疫學(xué)凈化技術(shù),可以在短時(shí)期內(nèi)高效地消除一定量的自身抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物、補(bǔ)體、炎癥介質(zhì)等病理成分或去除免疫細(xì)胞,如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等,可以高效地提升對(duì)LN的治療效果,并且可以有效避免藥物的副作用,為患者提供一種全新的治療方式。無(wú)論是PE還是IA治療,都只能作為一種對(duì)癥治療的方法,但是在血液凈化治療結(jié)束后,抗體水平可能會(huì)出現(xiàn)反彈,因此應(yīng)該繼續(xù)積極地給予對(duì)癥治療藥物,以期達(dá)到最佳的療效。2020年中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南明確指出,血漿置換和免疫吸收僅能在短期內(nèi)緩解重度或難治性SLE病人的臨床治療問(wèn)題,但無(wú)法影響最后的治療結(jié)果,因此,它們僅能作為一種臨床輔助手段[10]。

2 中醫(yī)治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)

2.1 LN中醫(yī)分型及治療

根據(jù)辨病與辨證相結(jié)合的原則,中醫(yī)臨床將LN分為不同證型行辯證施治。

朱安琪等[11]的研究表明,SLE可以分為4種證型:熱毒熾盛證,應(yīng)選用犀角地黃湯加減防治;陰虛內(nèi)熱證,應(yīng)用青嵩鱉甲湯加減治療;脾腎虧虛證,應(yīng)用四君子湯和濟(jì)生腎氣丸加減治療;肝腎虧虛證,應(yīng)選用左歸丸和四物湯加減施治,以改善病情,恢復(fù)機(jī)體的健康狀態(tài)。

另外一項(xiàng)研究也將SLE可以分成4型:熱毒熾盛證,應(yīng)選擇犀角地黃湯加減防治;血瘀證,應(yīng)選擇身痛逐瘀湯加減防治;陰虛內(nèi)熱證,以二至丸合杞菊地黃湯加減防治;脾腎陽(yáng)虛者,則應(yīng)選擇溫補(bǔ)脾腎的方法,如實(shí)脾飲或真武湯加減,以緩解畏寒肢冷、水腫等癥狀[12]。趙亞峰等[13]參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)“狼瘡腎炎的診斷、辨證分型及療效評(píng)定”,采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(P<0.05)通過(guò)觀察血、尿常規(guī),尿素氮,血肌酐,24h尿蛋白定量等指標(biāo)將患者的中醫(yī)辨證分型,分為:熱毒熾盛型、濕熱壅盛型、肝腎陰虛型、脾腎氣虛型、氣陰兩虛型。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前西醫(yī)在SLE的治療中,應(yīng)用激素和免疫抑制劑多,但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能會(huì)引發(fā)高血壓、高血脂、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)分析認(rèn)為,中醫(yī)可以有效提高藥物療效,減輕副作用,并且可以采用辨證施治結(jié)合西藥治療,充分發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢(shì),有效提高臨床療效,同時(shí)也可以有效避免激素停藥后的反彈問(wèn)題。在臨床治療科學(xué)研究中,楊曄穎等[14]的一項(xiàng)研究將55例患有瘀血痹阻、陰虛內(nèi)熱證的病人隨機(jī)分為西藥組和中西藥結(jié)合組,西藥組應(yīng)用激素治療,中西藥結(jié)合組在激素的基礎(chǔ)上加用益氣滋陰?kù)铕龇健＝Y(jié)果顯示,益氣滋陰?kù)铕龇降氖褂?極大的改善了患者的腎臟功能,并且可以有效減小體內(nèi)活性激素的用量。張旭東等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),參芪地黃湯聯(lián)用環(huán)磷酰胺和醋酸潑尼松能有效改善LN,并且參芪地黃湯能有效降低西藥的不良反應(yīng)發(fā)生率。陳健[16]在臨床研究中,將60例LN病人隨機(jī)分成2組,一組進(jìn)行強(qiáng)的松治療,另一組在此基礎(chǔ)上加用四妙勇安湯療法。調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),中西藥聯(lián)用組的有效率達(dá)到了100%,而西藥組的有效率僅為70%,而且聯(lián)用療法的不良反應(yīng)發(fā)生率也更低。項(xiàng)協(xié)隆等[17]將126例LN患者隨機(jī)分成激素+環(huán)磷酰胺組和激素+環(huán)磷酰胺合昆仙膠囊組,其中中西藥結(jié)合組的有效率達(dá)到87.5%,而西藥組的有效性僅為67.3%。另一結(jié)果顯示,四妙勇安湯與西藥同時(shí)聯(lián)用不僅有效率更高且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。此外還有一項(xiàng)研究將126例LN患者隨機(jī)分成西藥組和中西藥結(jié)合組,西藥組口服來(lái)氟米特片+醋酸潑尼松片,中西藥結(jié)合組在西藥組的基礎(chǔ)上加服百令膠囊,連續(xù)治療半年后,中西結(jié)合組有效率 92.06%,西藥組有效率79.37%[18]。此外還有研究通過(guò)將52例病人隨意地分成西藥組和中西藥結(jié)合組,西藥組選用環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松治療,中西藥結(jié)合組在西藥組基礎(chǔ)上加益腎化瘀透邪方,通過(guò)觀察患者的臨床治療效果、SLEDAI 評(píng)分、肝腎功能、血漿白蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo),結(jié)果顯示中西藥結(jié)合組的臨床有效率達(dá)到96.15%,而西藥組的有效性僅69.23%[19]。

3 討論

從以上可以看出,生物制劑的無(wú)激素治療;干細(xì)胞移植療法;免疫凈化療法可以有效地解決藥物作用不明顯、毒副反應(yīng)大等問(wèn)題,為L(zhǎng)N患者提供了新的治療選擇。中醫(yī)治療狼瘡性腎炎相關(guān)研究從辨證論治、中西醫(yī)結(jié)合診療等方面闡明中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎的顯著療效,為中西醫(yī)結(jié)合的療效提供依據(jù)。筆者認(rèn)為生物制劑、干細(xì)胞移植、免疫凈化療法和激素結(jié)合免疫抑制劑等西醫(yī)療法與中醫(yī)療法具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的特點(diǎn),中藥能增強(qiáng)激素及免疫抑制劑療效并能減少不良反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)能充分發(fā)揮多種治療多靶點(diǎn)、多方位的作用,增強(qiáng)狼瘡性腎炎的治療效果,提升患者的生活質(zhì)量。但目前針對(duì)LN的中西醫(yī)結(jié)合治療的相關(guān)臨床研究還不夠充分,以及中醫(yī)方面的治療大多以經(jīng)驗(yàn)方為主,缺乏對(duì)藥方的藥理作用的深入研究以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不一致。所以今后的治療要更有針對(duì)性,加大對(duì)狼瘡性腎炎的中西醫(yī)結(jié)合方面的研究。