計佩影，彭健，黃文璐，黃芳華，奚玉鳴，余自成

1.上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院藥劑科，上海 200090；

2.同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院胃腸外科，上海 200090；

3.同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200090

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ⅠCⅠs)以出色的抗腫瘤效果及安全性著稱，是目前臨床常見的惡性腫瘤免疫治療方法[1-2]。近些年隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)治療的適應(yīng)證范圍不斷擴展，研究發(fā)現(xiàn)其能夠激活機體免疫系統(tǒng)攻擊體內(nèi)惡性腫瘤細胞，但弊端在于會對機體正常組織細胞和器官造成影響，進而導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生[3-4]。PD-1治療作用部位基本囊括全身器官，應(yīng)用后會導(dǎo)致機體出現(xiàn)諸如免疫相關(guān)性心肌炎、肝炎、皮膚反應(yīng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)等[5-6]。若惡性腫瘤患者在PD-1治療期間出現(xiàn)輕度免疫相關(guān)不良事件可經(jīng)嚴密監(jiān)測前提下繼續(xù)使用PD-1 抑制劑進行治療；但若處于中度至重度的免疫相關(guān)不良事件則有可能會對患者器官功能造成影響，嚴重影響患者生活質(zhì)量，若未及時進行干預(yù)治療甚至?xí)?dǎo)致生命健康受到威脅。因此患者在治療期間若出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件需及早進行識別干預(yù)，確?；颊邫C體安全的情況下最大程度發(fā)揮PD-1的治療效果。本研究旨在探討惡性腫瘤患者接受PD-1 治療期間發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件，并分析其與臨床治療效果及預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月至2020年6 月于同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院接受PD-1 單藥或聯(lián)合治療的180 例惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)其是否發(fā)生免疫相關(guān)不良事件，將其分為發(fā)生組99例和未發(fā)生組81例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均確診為惡性腫瘤，且不可行手術(shù)治療；(2)于我院接受PD-1 單藥或聯(lián)合治療；(3)完全配合隨訪調(diào)查，臨床、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有免疫治療禁忌證；(2)具有免疫系統(tǒng)疾?。?3)臨床、隨訪資料不完整；(4)出院后不配合隨訪調(diào)查。發(fā)生組患者中男性70 例，女性29 例；年齡32～86歲，平均(62.24±6.05)歲；腫瘤類型：呼吸道腫瘤34例、消化道腫瘤48例、泌尿系統(tǒng)腫瘤4例、惡性黑色素瘤2例、其他11例；治療方案：單藥治療11例、聯(lián)合治療88例。未發(fā)生組患者中男性57 例，女性24 例；年齡32～85歲，平均(61.92±6.03)歲；腫瘤類型：呼吸道腫瘤24例、消化道腫瘤38 例、泌尿系統(tǒng)腫瘤2 例、惡性黑色素瘤5 例、其他12 例；治療方案：單藥治療11 例、聯(lián)合治療70 例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 22例患者予以PD-1單藥治療，靜脈滴注信迪利單抗注射液[信達生物制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，10 mL：100 mg]3 mg/kg，滴注時間控制在0.5～1 h，3周為一個療程，依據(jù)患者實際病情及免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生情況予以調(diào)整；158 例患者予以PD-1 聯(lián)合治療，靜脈滴注信迪利單抗注射液3 mg/kg，滴注時間控制在0.5～1 h，聯(lián)合口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，12 mg×7粒)，1粒/(次·d)，3周為一個療程，依據(jù)患者實際病情及免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生情況予以調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)記錄發(fā)生組患者PD-1治療期間發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件，依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0 版將其分為1～5 級；(2)比較兩組患者的臨床治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)及病情進展(PD)，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；(3)比較兩組患者的預(yù)后情況，包括無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及2年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生組患者PD-1治療期間發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件 發(fā)生組患者PD-1治療期間共發(fā)生138次免疫相關(guān)不良事件，其中17例患者發(fā)生20次等級≥3級的免疫相關(guān)不良事件；免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率排前3位者分別為反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)、甲狀腺功能減退、皮疹/白癜風(fēng)；等級≥3級的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率排前2位的分別為肝炎、心肌炎，見表1。

表1 發(fā)生組患者PD-1治療期間發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件[例(%)]Table 1 Immune-related adverse events during PD-1 treatment in patients in occurrence group[n(%)]

2.2 兩組患者的臨床治療效果比較 發(fā)生組患者的ORR 及DCR 明顯高于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床治療效果比較[例(%)]Table 2 Comparison of clinical treatment effect between the two groups[n(%)]

2.3 兩組患者的預(yù)后比較 發(fā)生組患者的PFS、OS 明顯長于未發(fā)生組，2 年生存率明顯高于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的預(yù)后比較[±s，例(%)]Table 3 Comparison of prognosis between the two groups[±s,n(%)]

表3 兩組患者的預(yù)后比較[±s，例(%)]Table 3 Comparison of prognosis between the two groups[±s,n(%)]

組別發(fā)生組未發(fā)生組t/χ2值P值例數(shù)99 81 PFS(月)10.53±1.12 4.19±0.52 50.108 0.001 OS(月)19.72±2.15 8.36±0.95 47.238 0.001 2年生存率40(40.40)13(16.05)12.720 0.001

3 討論

近些年，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進步，免疫治療在腫瘤患者治療中的應(yīng)用也越來越廣泛。PD-1 抑制劑是阻斷PD-1 的一種新型藥物，能夠激活機體免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤，可用于癌癥患者的治療。在人體免疫系統(tǒng)或腫瘤微環(huán)境當(dāng)中，應(yīng)用PD-1 抑制劑能夠有效阻斷PD-1 與PD-L1 之間的相互關(guān)聯(lián)，起到解除免疫系統(tǒng)抑制狀態(tài)的作用，進而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[7]。近年來，因PD-1獨特的作用機制及免疫相關(guān)不良事件受到較多關(guān)注，PD-1治療存在一定弊端，其不僅作用于抗腫瘤，同時還會對機體正常組織產(chǎn)生影響，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列免疫毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致發(fā)生免疫相關(guān)不良事件[8]。與化療相比，PD-1治療期間免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率更低，但因其導(dǎo)致的器官特異性免疫相關(guān)不良事件，如甲狀腺功能減退、肺炎等發(fā)生率卻明顯上升。本研究顯示，免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率排前三的分別為：RCCEP、甲狀腺功能減退、皮疹/白癜風(fēng)；等級≥3 級的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率排前二者分別為肝炎、心肌炎。

經(jīng)生物標(biāo)志物檢查顯示，腫瘤患者有可能從ⅠCⅠs治療中獲益，針對預(yù)測ⅠCⅠs療效標(biāo)志物的研究多以腫瘤細胞及其微環(huán)境方面為主。目前，對于臨床標(biāo)志物的研究仍不夠全面，考慮到應(yīng)用PD-1治療過程中所出現(xiàn)的免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)與藥物抗腫瘤療效之間的免疫學(xué)機制存在共同之處，近些年的多項回顧性及前瞻性臨床研究多將免疫相關(guān)不良事件與PD-1抑制劑療效之間的相關(guān)性作為研究重點，目前多數(shù)研究認為機體發(fā)生免疫相關(guān)不良事件可能是反映治療效果和腫瘤患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物[9-10]。Freeman-Keller等[11]研究報道顯示，惡性黑色素瘤患者在納武利尤單抗治療期間，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件患者的OS 明顯長于未發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的患者。Eggermont 等[12]研究報道顯示，惡性黑色素瘤患者較長的無復(fù)發(fā)生存期(RFS)與帕博利珠單抗治療期間發(fā)生免疫相關(guān)不良事件有明確相關(guān)性。Schweizer等[13]研究報道顯示，免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生與非惡性黑色素瘤患者OS的顯著改善有明確相關(guān)性，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件患者的OS、PFS 明顯長于未發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的患者。Rogado等[14]研究報道顯示，晚期泛癌種腫瘤患者在接受PD-1 治療期間，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件患者的ORR、PFS 明顯高于和長于未發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的患者，但OS未明顯延長。針對這一情況，機體發(fā)生免疫相關(guān)不良事件是否準(zhǔn)確反映腫瘤對免疫治療的反應(yīng)并能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楦焉娼Y(jié)局仍需更多大樣本數(shù)據(jù)研究加以證實。本研究回顧性分析于我院接受PD-1單藥或聯(lián)合治療的180例惡性腫瘤患者的臨床資料，結(jié)果顯示相比未發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的患者，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件患者的ORR、DCR及2年生存率更高，PFS、OS 更長，說明PD-1 治療期間免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生有可能成為預(yù)測惡性腫瘤患者臨床治療效果及預(yù)后情況的標(biāo)志物。機體會通過其自身反應(yīng)性T 細胞、自身抗體和細胞因子的多種途徑發(fā)生免疫相關(guān)不良事件，這通常被認為是活化T細胞的“旁觀者效應(yīng)”[15]。具體表現(xiàn)為患者機體經(jīng)PD-1治療時其體內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞功能的關(guān)鍵負向調(diào)節(jié)因子會被去除，隨即針對腫瘤抗原發(fā)生特異性反應(yīng)，腫瘤細胞于免疫應(yīng)答效應(yīng)中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和死亡，在這一過程中機體其他器官同樣會出現(xiàn)相似炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為器官功能受損或臨床指標(biāo)異常[16]。

本研究結(jié)果提示，若機體發(fā)生免疫相關(guān)不良事件，則有可能是提示為更加良好的免疫治療療效及生存獲益，患者發(fā)生輕度免疫相關(guān)不良事件應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮為患者繼續(xù)進行應(yīng)用PD-1 抑制劑，從而獲得持久療效，在持續(xù)治療過程中應(yīng)當(dāng)嚴格管理治療相關(guān)的不良事件，確?；颊咴谥委熯^程中最大程度提高治療效果并獲得更佳生存獲益；若患者經(jīng)治療免疫相關(guān)不良事件≥3 級則需考慮為患者暫緩或永久停用免疫治療藥物。有報道顯示，超過一半的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者因免疫相關(guān)不良事件而停藥期間，其病情在至少6 個月時間內(nèi)得到持續(xù)控制[17]。因此部分患者因免疫相關(guān)不良事件停藥后一段時間內(nèi)仍會取得病情有效控制，使得PFS 延長；但部分患者治療過程中出現(xiàn)嚴重免疫相關(guān)不良事件，不僅治療會中斷或停止，其重要器官如心肝肺等受其影響可能會發(fā)生不可逆的功能損害，通常不會獲得OS延長。

本次回顧性研究仍有一定局限性，可能存在臨床資料上的選擇、信息偏倚，沒有被記錄的輕度或短暫的免疫相關(guān)不良事件可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；且未深入研究患者不同腫瘤部位及治療藥物類型、劑量所導(dǎo)致的不同免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率；另外對患者的跟蹤隨訪時間有限，沒有準(zhǔn)確記錄所有患者的總生存時間。

綜上所述，惡性腫瘤患者接受PD-1治療的效果及安全性較高，PD-1治療期間發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件與臨床治療效果及預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)性，發(fā)生免疫相關(guān)不良事件患者的治療效果及預(yù)后情況更好，更利于預(yù)后。PD-1治療期間免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生有可能成為預(yù)測惡性腫瘤患者臨床治療效果及預(yù)后情況的標(biāo)志物。