陳鏗 李平紅 李艷玲 楊可立 廖寶林 劉惠媛

乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF)是我國(guó)慢加急性肝衰竭的主要類型[1,2]。肝性腦病是由急、慢性肝功能?chē)?yán)重障礙或各種門(mén)靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征,是嚴(yán)重肝病常見(jiàn)的并發(fā)癥,也是終末期肝病患者死亡的主要原因之一[3]。肝性腦病是HBV-ACLF發(fā)生率較高的并發(fā)癥,一旦出現(xiàn)往往預(yù)示著病情嚴(yán)重、救治難度大、預(yù)后受影響。本研究對(duì)HBV-ACLF合并肝性腦病患者的臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)和分析,發(fā)掘特征性規(guī)律,探討影響其預(yù)后的因素,為臨床選擇合理個(gè)體化治療方案和迅速判定預(yù)后提供更精確的依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2015年1月至2020年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院肝病中心住院的HBV-ACLF合并肝性腦病的患者。所有患者均HBsAg陽(yáng)性,診斷均符合2012年《肝衰竭診治指南》[4]中慢加急性肝衰竭的標(biāo)準(zhǔn),肝性腦病分級(jí)采用West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5];排除合并嚴(yán)重精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、合并酒精戒斷綜合征、終末期肝癌、合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者。所有患者住院期間均接受護(hù)肝、抗病毒、對(duì)癥支持等內(nèi)科綜合治療,部分患者接受人工肝治療如血漿置換、血漿膽紅素吸附、雙重血漿分子吸附等。

二、研究方法

收集所有患者在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院住院期間始出現(xiàn)肝性腦病時(shí)的基礎(chǔ)臨床資料和檢驗(yàn)指標(biāo)?；A(chǔ)臨床資料包括:性別、年齡、是否有肝硬化、合并肝病、常見(jiàn)主要并發(fā)癥(腹膜炎、消化道出血、膽道感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、肺部感染)。檢驗(yàn)指標(biāo)包括:白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、白蛋白、血清肌酐、血清鈉離子濃度、血氨、凝血酶原活動(dòng)度。療效判定標(biāo)準(zhǔn):以出院時(shí)狀況或在院死亡為判斷終點(diǎn)。分為兩組,好轉(zhuǎn)組:癥狀、體征明顯恢復(fù),肝功能明顯改善(血清總膽紅素及谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降50%以上)。惡化/死亡組:惡化為病情進(jìn)展,癥狀、體征無(wú)改善,肝功能、凝血酶原活動(dòng)度無(wú)好轉(zhuǎn),其中自動(dòng)出院判定為惡化;死亡為住院期間死亡。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

納入HBV-ACLF合并肝性腦病患者234例,其中男性194例,女性40例,年齡(52.2±12.4)歲。59例(25.21%)為慢性乙型肝炎患者,175例(74.79%)患者在起病前已有影像學(xué)檢查提示肝硬化,35例(14.96%)合并藥物性肝損傷,22例合并HEV感染,19例合并酒精性肝病。僅接受內(nèi)科綜合治療的患者147例(62.82%),內(nèi)科綜合治療同時(shí)聯(lián)合人工肝支持治療的87例(37.18%)。

二、好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

234例患者治療后好轉(zhuǎn)104例,惡化/死亡130例。好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組的總膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度、血清鈉比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、血清肌酐、血氨、是否人工肝治療,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

三、轉(zhuǎn)歸情況

130例惡化/死亡組患者中,惡化90例,死亡40例。HBV-ACLF合并肝性腦病分期Ⅰ度(期)患者共37例(15.81%),死亡0例;Ⅱ度(期)患者共88例(37.61%),死亡3例(3.41%);Ⅲ度(期)患者共65例(27.78%),死亡8例(12.31%);Ⅳ度(期)患者共44例(18.80%),死亡29例(65.91%)。肝性腦病各期患者住院期間病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=94.291,P<0.01)。

四、并發(fā)癥情況

234例HBV-ACLF合并肝性腦病患者的主要并發(fā)癥由高到低依次為:電解質(zhì)紊亂145例(61.97%),腹膜炎127例(54.27%),膽道感染126例(53.85%),酸堿失衡65例(27.78%),肺部感染52例(22.22%),消化道出血34例(14.53%)。好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組的腹膜炎發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而電解質(zhì)紊亂、膽道感染、酸堿失衡、肺部感染、消化道出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 2組HBV-ACLF合并肝性腦病患者并發(fā)癥比較 [例(%)]

五、預(yù)后影響因素分析

多因素logistic回歸分析顯示,肝硬化基礎(chǔ)、總膽紅素、血清鈉、凝血酶原活動(dòng)度是HBV-ACLF合并肝性腦病患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,其中血清鈉高、凝血酶原活動(dòng)度高是HBV-ACLF合并肝性腦病患者預(yù)后的保護(hù)因素,見(jiàn)表3。

表3 多因素logistic回歸分析HBV-ACLF合并肝性腦病患者預(yù)后的影響因素

討 論

HBV-ACLF的發(fā)生發(fā)展是多種因素相互作用相互影響的過(guò)程,合并肝性腦病患者的臨床表現(xiàn)則更為復(fù)雜多變,短期病死率非常高。臨床上,HBV-ACLF一旦出現(xiàn)肝性腦病,往往是病情變化的轉(zhuǎn)折點(diǎn),如能在這個(gè)時(shí)間截點(diǎn),準(zhǔn)確把握相關(guān)臨床特征并確立一系列精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)因素的指標(biāo),將有助于迅速采取更合理有效的防治措施,以提高患者的生存率。

本研究觀察到,HBV-ACLF合并肝性腦病患者治療好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組的年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝硬化肝衰竭患者出現(xiàn)肝性腦病的預(yù)后差,內(nèi)科綜合治療效果欠佳時(shí),需要更早的考慮肝移植。有文獻(xiàn)報(bào)道,重疊病毒感染是HBV-ACLF急性發(fā)作的誘因之一,且感染后更容易導(dǎo)致肝細(xì)胞亞大塊壞死[6,7]。

本研究結(jié)果顯示,總膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度、血清鈉對(duì)HBV-ACLF合并肝性腦病預(yù)后有影響。黃疸及凝血功能障礙是肝衰竭的臨床表現(xiàn),HBV-ACLF患者因肝細(xì)胞大片壞死,肝小葉重建,膽管梗阻導(dǎo)致膽紅素排泄障礙,導(dǎo)致總膽紅素大幅升高,這一過(guò)程對(duì)病情和預(yù)后判斷具有重要的指導(dǎo)意義[8,9]。凝血酶原活動(dòng)度低下,提示肝衰竭患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死嚴(yán)重,肝功能?chē)?yán)重受損,出現(xiàn)肝性腦病后預(yù)后越差[10]。血清鈉下降則是因?yàn)楦嗡ソ邥r(shí)ATP合成減少,Na+-K+ATP酶受到抑制,鈉泵活性下降,細(xì)胞內(nèi)鈉減少,細(xì)胞外液鈉離子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi),低鈉血癥的出現(xiàn),加上因腹水使用利尿藥增加鈉的排出進(jìn)一步降低血清鈉的因素,導(dǎo)致肝性腦病并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)升高[11,12]。在肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中,血氨也起著重要的作用[13]。本研究中,血氨對(duì)HBV-ACLF合并肝性腦病預(yù)后無(wú)明顯影響,與童晶晶等[14]認(rèn)為血氨是HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論不一致,可能與研究人群、血氨數(shù)據(jù)提取截點(diǎn)、祛氨用藥時(shí)機(jī)等不一樣有關(guān)。人工肝支持治療在清除毒性物質(zhì)及炎性因子、改善內(nèi)環(huán)境、為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件方面有著重要意義,但人工肝并非病因治療,在HBV-ACLF出現(xiàn)肝性腦病時(shí)期,往往還合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥,肝臟代償能力極差,人工肝治療對(duì)預(yù)后無(wú)明顯改善,難以有效降低肝衰竭晚期患者的病死率。肝性腦病的分期越高,預(yù)后越差。

本研究中,患者合并癥主要有電解質(zhì)紊亂、腹膜炎、膽道感染等。腹膜炎可能與ACLF患者腸黏膜屏障功能障礙引起菌群失調(diào)、菌群易位有關(guān),好轉(zhuǎn)組與惡化/死亡組的腹膜炎發(fā)生率相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,意味著HBV-ACLF合并肝性腦病時(shí),同時(shí)合并腹膜炎提示預(yù)后不良,臨床上需采取更加有效的治療措施。積極防治并發(fā)癥是治療過(guò)程中始終要重視的環(huán)節(jié)。多因素logistic回歸分析顯示,是否有肝硬化、總膽紅素、血清鈉、凝血酶原活動(dòng)度是HBV-ACLF合并肝性腦病患者預(yù)后的影響因素,血清鈉高、凝血酶原活動(dòng)度高是HBV-ACLF合并肝性腦病患者預(yù)后的保護(hù)因素,臨床上,盡可能對(duì)上述影響因素早期進(jìn)行處理。

肝性腦病是HBV-ACLF的主要并發(fā)癥,是肝衰竭自然病程中的一個(gè)重要事件,應(yīng)早期判斷嚴(yán)重程度,及時(shí)干預(yù),爭(zhēng)取延緩、阻斷肝衰竭的進(jìn)一步發(fā)展,提高救治HBV-ACLF合并肝性腦病患者的成功率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。