陳文丹 韓鳳瓊 張金鳳 林悅 郭俊豪 宋愛峰 潘海燕

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)以妊娠中晚期的皮膚瘙癢和膽汁酸升高為特征,易引起早產(chǎn)、羊水污染、宮內(nèi)窘迫和胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局,發(fā)病率為0.1%～15.6%[1-4]。ICP導(dǎo)致胎兒發(fā)生不良結(jié)局的發(fā)病原因和機制尚不明確,可能與孕婦高激素狀態(tài)、免疫、遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)[5-7]。ICP早期無特征性的臨床表現(xiàn),隨著疾病的進展,不良妊娠結(jié)局的風險增大,往往對胎兒造成不可挽回的后果。

資料與方法

一、一般資料

納入2019年6月至2021年12月在廣州醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院的ICP孕婦365例,其中發(fā)生不良妊娠結(jié)局107例(29.3%),未發(fā)生不良妊娠結(jié)局258例(70.7%)。

二、納入和排除標準

ICP納入標準:診斷標準符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[8]。排除標準:①其他原因引起的瘙癢、黃疸和肝功能異常者;②合并嚴重心、腎、肺等臟器疾病;③無完整臨床就診資料。

三 、研究方法

收集患者以下資料:①人口學指標,包括年齡、身高、體重、民族、職業(yè); ②妊娠基本信息,包括ICP發(fā)病時間、產(chǎn)婦類型,孕產(chǎn)史、妊娠合并癥等;③孕期生化指標,包括血常規(guī)、黃疸三項、凝血功能、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等臨床生化指標。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、 人口學指標

發(fā)生不良妊娠結(jié)局組與未發(fā)生不良妊娠結(jié)局組人口學指標比較,除年齡差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)外,其他指標均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組人口學指標比較

二、 妊娠基本資料的比較

ICP發(fā)病時間、胚胎移植率、雙胎妊娠率兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0. 05)。見表2。

表2 兩組妊娠基本資料比較[例(%)]

三、臨床生化指標比較

兩組間的總膽汁酸( TBA)、直接膽紅素(DBil)、ALT 、AST、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、球蛋白(GLB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GTP)、前蛋白(PA)、二氧化碳(CO2)、尿酸(UA)、搏動指數(shù)(PI)、臍動脈收縮壓與舒張壓的比值(S/D)、雙頂徑(BPD)、頭圍(HC)、腹圍(AC)、股骨長度(FL)、血小板計數(shù)( PLT) 、血小板壓積( PCT) 、血清鈣(Ca)、血清鐵(Fe)差異有統(tǒng)計學意義(P<0. 05),總膽紅素(TBil)、間接膽紅素(IBil)、臍帶血流阻力(RI)、羊水厚徑(AFD)、酮體(KET)差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05),見表3。

表3 兩組臨床生化指標比較(±s)

四、ICP不良妊娠結(jié)局發(fā)病風險模型分析

將上述差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素 logistic回歸分析,以是否發(fā)生ICP不良妊娠結(jié)局為因變量,構(gòu)建ICP不良妊娠結(jié)局發(fā)病風險模型。二分類變量直接納入模型,多分類變量以啞變量的形式納入模型,賦值見表4。

表4 變量的賦值

多因素 logistic 回歸分析,其中TBA、FL、UA、年齡、AST、雙胎妊娠差異有統(tǒng)計學意義(P<0. 05) ,見表5。

表5 多因素 logistic 回歸分析結(jié)果

討 論

ICP 是妊娠中晚期特有的一種并發(fā)癥,對母親和嬰兒都有影響。ICP的發(fā)生具有明顯種族、地域以及季節(jié)性差異,病因較為復(fù)雜,因此不同地域、人群ICP流行病學特點存在差異;對胎兒危害較大,可導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒黃疸等多種圍產(chǎn)期并發(fā)癥,因此需要對疾病進行及時診斷、及早發(fā)現(xiàn)疾病并進行科學干預(yù)[9-12]。

本研究結(jié)果顯示,高齡、高總膽汁酸、股骨長度、雙胎妊娠、高AST及高尿酸,增加了ICP孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風險。

一項Meta分析表明,膽汁酸水平與新生兒不良結(jié)局有關(guān),重度 ICP 母親分娩的新生兒早產(chǎn)、羊水糞染、窒息、呼吸窘迫的風險均明顯升高[7]。高濃度TBA水平影響胎盤正常血流灌注,加大胎兒宮內(nèi)缺氧風險,伴有胎兒血氧分壓降低、心肌收縮下降等從而引發(fā)宮內(nèi)窘迫[13]。

正常情況下每天有1/5尿酸經(jīng)腎臟排出,尿酸升高說明孕婦的腎臟功能受損,可以反映患者肝內(nèi)膽汁淤積程度,若膽汁排泄存在問題,會一定程度導(dǎo)致尿酸排泄障礙,兩者互相影響會進一步增加ICP發(fā)生。其可能的機制是血尿酸水平升高能夠抑制氨基酸代謝,進而影響胎兒發(fā)育和孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局。另外,血尿酸水平的升高會影響血管內(nèi)皮細胞的發(fā)育,進而影響營養(yǎng)供應(yīng)。此外,母體的高血尿酸能夠直接刺激炎癥通路引起炎癥應(yīng)激和功能障礙,使胎兒發(fā)育受到影響,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[14]。隨著年齡增長,包括子宮在內(nèi)的器官機能均逐漸衰退,妊娠耐受力降低。子宮及子宮肌層血管發(fā)生硬化導(dǎo)致血流減少,使不良妊娠結(jié)局發(fā)生的概率升高[15-16]。此外,由于膽汁酸濃度過高可經(jīng)多種途徑對胎盤的功能產(chǎn)生不良作用,進一步阻礙胎兒的生長發(fā)育。不良結(jié)局組的孕婦AST比較高, AST位于肝細胞線粒體內(nèi),能及時反映膽汁淤積時肝細胞的損傷程度[17-18]。不良妊娠結(jié)局的孕婦雙胎妊娠率比較高,其原因可能為雙胎妊娠的孕婦雌激素水平升高,其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運功能下降,從而引起膽汁酸蓄積,導(dǎo)致ICP 發(fā)病風險增加[19]。從而使不良妊娠結(jié)局發(fā)生的概率升高。

綜上所述,年齡、總膽汁酸、股骨長度、雙胎妊娠、AST及尿酸均為ICP孕婦是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局的影響因素,應(yīng)加強孕期監(jiān)測,避免不良妊娠發(fā)生,以保障母嬰健康。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。