雙重腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷治療1~3a期糖尿病腎病的效果分析

陳麗萍

【摘要】 目的：探討雙重腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷在1～3a期糖尿病腎病中的應(yīng)用效果。方法：選取2019年1月-2022年1月武威市中醫(yī)醫(yī)院收治的86例1～3a期糖尿病腎病患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=43）及對(duì)照組（n=43）。對(duì)照組接受單重緊張素系統(tǒng)阻斷[血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]治療，觀察組接受雙重RAS阻斷治療[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（ACEI）聯(lián)合ARB]治療。比較兩組腎功能指標(biāo)、糖代謝指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)及多聚ADP核糖聚合酶（PARP）與3-磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）活性。結(jié)果：治療前，兩組尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組BUN及Scr水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組；eGFR均較治療前升高，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、MCP-1、TGF-β1、TNF-α均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組PARP與GAPDH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的PARP均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組；GAPDH均較治療前上升，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：雙重RAS阻斷可改善1～3a期糖尿病腎病患者的腎功能、減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)PARP與GAPDH活性，改善糖代謝，效果優(yōu)異。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制 血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑

[Abstract] Objective： To investigate the effect of dual renin-angiotensin system （RAS） blockade in the treatment of stage 1-3a diabetic nephropathy. Method： A total of 86 patients with stage 1-3a diabetic nephropathy admitted to Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to January 2022 were selected， they were divided into observation group （n=43） and control group （n=43） according to the random number table method. The control group received single angiotensin system blockade [angiotensin receptor Ⅱ antagonist （ARB）] and the observation group received dual RAS blockade [angiotensin-converting enzyme inhibition （ACEI） combined with ARB]. The renal function indexes， glucose metabolism indexes， inflammatory factor indexes and poly ADP ribose polymerase （PARP） and 3-phosphoglycerol dehydrogenase （GAPDH） activities of the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr） and glomerular filtration rate （eGFR） between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of BUN and Scr in both groups were lower than those before treatment， those in the observation group were lower than those in the control group; eGFR were higher than those before treatment， that in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial glucose （2 h PG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， FPG，

2 h PG， HbA1c， FINS， HOMA-IR， MCP-1， TGF-β1 and TNF-α in both groups were reduced compared with those before treatment， those in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PARP and GAPDH between the two groups （P>0.05）; after treatment， PARP in both groups were lower than those before treatment， that in observation group was lower than that in control group， GAPDH in both groups were higher than those before treatment， that in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Dual RAS blockade can improve renal function， reduce inflammatory response， regulate PARP and GAPDH activities， and improve glucose metabolism in diabetic nephropathy patients with chronic kidney disease stage 1-3a with excellent effects.

[Key words] Diabetic nephropathy Renin-angiotensin system Angiotensin-converting enzyme inhibition Angiotensin receptor Ⅱ antagonist

First-author's address： Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine， Gansu Province， Wuwei 733000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.006

糖尿病腎病是多種因素作用于機(jī)體導(dǎo)致的胰島功能衰退、胰島素抵抗等引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，是糖尿病中嚴(yán)重和危險(xiǎn)的微血管并發(fā)癥之一，已逐漸成為終末期腎病的最主要原因[1-2]。目前臨床治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)策略為腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷。但目前臨床對(duì)于RAS阻斷方案用法爭(zhēng)議較大，部分醫(yī)師提倡使用優(yōu)化劑量的單藥阻斷，部分醫(yī)師更傾向于雙重RAS阻斷[3]。因此對(duì)于RAS阻斷方案進(jìn)行探究意義重大。同時(shí)，1～3a期糖尿病腎病患者合并心血管危險(xiǎn)因素相對(duì)較少，對(duì)于此類患者采用RAS阻斷方案治療效果更為顯著[4]?；诖?，本研究采用平行對(duì)照法，探討不同的RAS阻斷策略應(yīng)用于1～3a期糖尿病腎病中的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2022年1月武威市中醫(yī)醫(yī)院收治的86例1～3a期糖尿病腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO中有關(guān)糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）糖尿病腎病1～3a期；（3）電解質(zhì)紊亂等得到控制；（4）1型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝等重要臟器功能障礙；（2）腎功能衰竭且已行替代治療；（3）合并感染性疾?。唬?）合并惡性腫瘤；（5）合并其他需接受免疫抑制劑治療的疾病；（6）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（7）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=43）及對(duì)照組（n=43）。此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組患者接受單重RAS阻斷，即血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物氯沙坦鉀片（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143030，規(guī)格：0.1 g）口服，50～150 mg/d，3次/d。觀察組接受雙重RAS阻斷治療，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合ARB治療。馬來(lái)酸依那普利片（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567，規(guī)格：10 mg）口服，20～40 mg/d，3次/d。氯沙坦鉀片口服，50～150 mg/d，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 腎功能指標(biāo) 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，使用簡(jiǎn)化的腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.3.2 糖代謝指標(biāo) 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）水平。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA -IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。

1.3.3 炎癥因子指標(biāo) 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.3.4 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）與3-磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）活性 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用淋巴細(xì)胞提取液分離淋巴細(xì)胞，使用ARP/Apoptosis試劑盒檢測(cè)PARP活性。使用正向反應(yīng)法測(cè)定GAPDH活性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23例，女20例；年齡43～78歲，平均（58.69±6.59）歲；病程5～17年，平均（12.43±3.22）年。對(duì)照組男22例，女21例；年齡44～79歲，平均（58.59±6.51）歲；病程5～17年，平均（12.38±3.18）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組BUN、Scr及eGFR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組BUN及Scr水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）；eGFR均較治療前升高，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組PARP與GAPDH活性比較 治療前，兩組PARP與GAPDH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PARP均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組；GAPDH均較治療前上升，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因，占終末期腎病患者的30%～47%[5-6]。相關(guān)研究表明，RAS參與了糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，對(duì)RAS進(jìn)行抑制不僅可降低血壓，還可減少糖尿病腎病患者的蛋白尿，延緩腎衰竭的進(jìn)展[7-8]。ACEI及ARB是阻斷RAS的常用藥物。ACEI可減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，降低腎小球內(nèi)過(guò)濾壓，降低腎小球的通透性，進(jìn)而減少蛋白尿；ARB則可阻斷血管緊張素Ⅰ受體，與腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合，降低血壓，從而減少腎間質(zhì)纖維化[9-10]。臨床常用的ACEI及ARB即為依那普利及氯沙坦。從藥理作用方面來(lái)看，使用ACEI聯(lián)合ARB對(duì)RAS進(jìn)行雙重阻斷，可收獲良好的腎功能改善效果，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程，但以往部分臨床實(shí)踐表明ACEI聯(lián)合ARB治療糖尿病腎病預(yù)期效果不佳。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的eGFR水平高于對(duì)照組，BUN及Scr均低于對(duì)照組（P<0.05），提示ACEI聯(lián)合ARB可進(jìn)一步阻斷RAS，改善腎功能。ACEI與ARB具有類似的腎臟保護(hù)功能，兩者聯(lián)合可獲得獨(dú)立于血壓控制的腎臟保護(hù)作用，從而改善腎功能[11]。有研究顯示，ACEI聯(lián)合ARB治療增加了糖尿病腎病患者腎臟重點(diǎn)事件及不良事件的發(fā)生率，但此類研究的納入患者多年齡偏大，且病程處于中后期，有較多的危險(xiǎn)因素[12]。本研究的患者為1～3a期，危險(xiǎn)因素較少，此納入標(biāo)準(zhǔn)更能顯示聯(lián)合用藥的實(shí)際有效性。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平及PARP均低于對(duì)照組，GAPDH高于對(duì)照組，提示ACEI聯(lián)合ARB可進(jìn)一步阻斷RAS，調(diào)節(jié)糖代謝。相關(guān)研究表明，糖尿病腎病患者體內(nèi)的PARP活性被過(guò)度激活、GAPDH活性被過(guò)度抑制，通過(guò)控制血糖可扭轉(zhuǎn)此趨勢(shì)，實(shí)現(xiàn)良性改變[13]。蛋白尿是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖代謝紊亂是導(dǎo)致蛋白尿的主要原因。ACEI聯(lián)合ARB對(duì)RAS的阻斷效果更優(yōu)，可通過(guò)調(diào)節(jié)糖代謝來(lái)延長(zhǎng)微量白蛋白尿的形成過(guò)程，促進(jìn)糖酵解的正常進(jìn)行，減少DNA損傷，形成良性反饋，降低蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善病情[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均低于對(duì)照組，提示ACEI聯(lián)合ARB阻斷RAS效果顯著，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[16]。炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病的重要病理基礎(chǔ)，MCP-1、TGF-β1及TNF-α是在此炎癥反應(yīng)中起到重要作用的炎癥因子[17]。在疾病活動(dòng)過(guò)程中，血管緊張素Ⅱ的活性上升，導(dǎo)致系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞肥大，促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)，而TGF-β1的表達(dá)可誘導(dǎo)MCP-1在糖尿病腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)量增加。ACEI與ARB聯(lián)合可阻斷血管緊張素Ⅱ及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的活性及下游途徑，從而有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，是治療糖尿病腎病的一個(gè)前景良好的治療靶點(diǎn)[18-20]。

綜上所述，雙重RAS阻斷可改善1～3a期糖尿病腎病患者的腎功能、減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)PARP與GAPDH活性，改善糖代謝，效果優(yōu)異。

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（收稿日期：2023-04-04） （本文編輯：張明瀾）