復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的臨床研究

楊軍 唐磊 喬振國

【摘要】 目的：探究復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽性消化性潰瘍的臨床效果。方法：選取2019年1月-2022年10月蘇州市第九人民醫(yī)院住院治療的102例Hp陽性合并消化性潰瘍患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對照組，各51例。對照組予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，試驗(yàn)組予以復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。比較兩組患者臨床療效、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P=0.029）。治療后，兩組血清IL-1β、MMP-1水平均較治療前低，且試驗(yàn)組均較對照組低（P<0.05）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P=0.021）。結(jié)論：復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法在幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍臨床治療中，可有效改善治療效果，降低血清IL-1β、MMP-1水平以及不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍 標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法 復(fù)方嗜酸乳桿菌 白細(xì)胞介素-1β 基質(zhì)金屬蛋白酶-1

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Compound Eosinophil-Lactobacillus combined with standard quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （Hp） positive peptic ulcer. Method： A total of 102 Hp positive patients with peptic ulcer admitted to Suzhou Ninth People's Hospital from January 2019 to October 2022 were selected， they were divided into experimental group and control group according to random number table method， with 51 cases in each group. The control group was given standard quadruple therapy， and the experimental group was given Compound Eosinophil-Lactobacillus combined with standard quadruple therapy. The clinical efficacy， matrix metalloproteinase-1 （MMP-1）， serum interleukin-1β （IL-1β） and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate in experimental group was higher than that in control group （P=0.029）. After treatment， serum IL-1β and MMP-1 levels in both groups were lower than those before treatment， those in experimental group were lower than those in control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in experimental group was lower than that in control group （P=0.021）. Conclusion： Compound Eosinophil-Lactobacillus combined with standard quadruple therapy in the clinical treatment of Hp positive peptic ulcer can effectively improve the therapeutic effect， reduce the levels of serum IL-1β， MMP-1 and the incidence of adverse reactions， it is worth promoting.

[Key words] Helicobacter pylori positive peptic ulcer Standard quadruple therapy Compound Eosinophil-Lactobacillus Interleukin-1β Matrix metalloproteinase-1

First-author's address： Suzhou Ninth People's Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.013

幽門螺桿菌（Hp）陽性是指體內(nèi)存在一定數(shù)量的Hp，并且在行碳13或者碳14呼氣試驗(yàn)檢測時(shí)呈陽性。Hp檢測陽性的患者可能會(huì)引起上腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等急性胃炎的癥狀，還會(huì)引起慢性胃炎、消化不良、消化性潰瘍等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者的身體健康[1-4]。目前阿莫西林、克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑/甲硝唑、呋喃唑酮等作為Hp陽性消化性潰瘍的主要治療藥物，對于短期內(nèi)治療效果不甚明顯，而長期給藥后易誘發(fā)不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限[5-8]。標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法是一種經(jīng)美國胃腸學(xué)會(huì)推薦用于Hp陽性消化性潰瘍的治療方法，提高Hp陽性患者的療效[9]。但研究顯示，部分Hp陽性消化性潰瘍患者單一給藥標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法后，仍存在部分患者效果不佳[10]。復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等四種組分組成的復(fù)方片劑，為腸道菌群的調(diào)整藥物，它可分解糖類產(chǎn)生乳酸，從而提高腸道的酸度，而抑制腸道內(nèi)致病菌的繁殖[11]。但目前尚無研究將復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法應(yīng)用于Hp陽性消化性潰瘍的治療中，對于是否能提升臨床療效未可知。此外隨著近些年研究學(xué)者對Hp陽性消化性潰瘍致病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）作為Hp陽性消化性潰瘍患者炎癥的重要組成因子，可通過檢測其表達(dá)水平反映炎癥水平[12]。本研究選取102例Hp陽性消化性潰瘍患者，以探究復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法對Hp陽性消化性潰瘍療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2022年10月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的102例Hp陽性合并消化性潰瘍患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[13]中消化性潰瘍的臨床診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎疾??；（2）合并惡性腫瘤；（3）對本研究使用藥物過敏；（4）妊娠期或哺乳期；（5）年齡小于18歲或大于80歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各51例。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 （1）對照組予以標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑鎂腸溶片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20046379，規(guī)格：20 mg）20 mg/次，2次/d，左氧氟沙星片（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20044979，規(guī)格：0.1 g）0.5 g/次，1次/d，阿莫西林膠囊（生產(chǎn)廠家：昆明貝克諾頓制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H53021880，規(guī)格：0.5 g）1 g/次， 2次/d，膠體果膠鉍膠囊（生產(chǎn)廠家：云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059949，規(guī)格：50 mg）200 mg/次，2次/d。14 d為一個(gè)療程。治療1個(gè)療程后，繼續(xù)服用艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg/次，1次/d，持續(xù)8周。（2）試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上，從服藥的第1天開始口服復(fù)方嗜酸乳桿菌片（生產(chǎn)廠家：通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10940114，規(guī)格：0.5 g）1 g/次，3次/d，維持給藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效：兩組患者治療結(jié)束后４周行電子胃鏡檢查，評(píng)估潰瘍愈合情況，顯效為潰瘍消失，周圍炎癥消失或潰瘍僅有瘢痕；有效為潰瘍縮小比例≥原潰瘍的50%，周圍炎癥面積縮小比例≥原周圍炎癥面積的50%；無效為潰瘍及周圍炎癥面積縮小<50%或者無變化。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組血清IL-1β、MMP-1水平，采集靜脈血3 mL，離心獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒均購自武漢古泰生物有限公司。（3）不良反應(yīng)：記錄兩組患者給藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況?；颊叻盟幬锖蟪霈F(xiàn)可疑癥狀，其在藥品說明書已經(jīng)明確注明，且與用藥時(shí)間順序存在相關(guān)性，停藥后癥狀顯著減輕或消失，再次用藥則發(fā)生同樣的反應(yīng)，則明確為藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 26.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組男31例，女20例；年齡23～75歲，平均（53.25±8.25）歲。對照組男30例，女21例；年齡25～74歲，平均（54.21±9.12）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率高于對照組（字2=4.744，P=0.029），見表1。

2.3 兩組血清IL-1β、MMP-1水平比較 治療前，兩組血清IL-1β、MMP-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清IL-1β、MMP-1水平均較治療前低，且試驗(yàn)組均較對照組低（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（字2=5.299，P=0.021），見表3。

3 討論

消化性潰瘍的發(fā)生與Hp感染存在較緊密的聯(lián)系。我國成年人的Hp感染率逐年上升，目前達(dá)到60%左右[14-15]。因此，根除Hp是治療Hp陽性消化性潰瘍的有效措施。質(zhì)子泵抑制劑+2種抗生素+鉍劑的四聯(lián)療法是目前根除Hp的首選方案之一。但一方面由于Hp有一定耐藥性，另一方面藥物存在一定的不良反應(yīng)，可使根除效果有所降低。復(fù)方嗜酸乳桿菌是一種微生態(tài)制劑，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)能夠改善胃腸道生態(tài)平衡，進(jìn)而提升Hp的根除效果。因此，在保證用藥安全的前提下，聯(lián)合用藥提升Hp陽性消化性潰瘍患者的臨床療效尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的臨床療效比較有差異，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組，提示復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法在Hp陽性消化性潰瘍的臨床治療中，可有效改善治療效果。復(fù)方嗜酸乳桿菌由枯草芽孢桿菌菌粉、中日嗜酸乳桿菌菌粉及糞鏈球菌菌粉組成，能有效抑制Hp的生長繁殖，同時(shí)可以顯著削弱Hp對胃黏膜的黏附能力，從而發(fā)揮抗Hp的作用[16]。復(fù)方嗜酸乳桿菌抑制Hp的機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)：通過代謝形成較多的酸性物質(zhì)，破壞Hp生長繁殖所需的周圍堿性環(huán)境；對Hp的定植與黏附具有阻礙作用；通過分泌有機(jī)酸直接抑制脲酶活性；分泌細(xì)菌素，對Hp產(chǎn)生直接殺傷作用，發(fā)揮免疫機(jī)制參與抗Hp活性；鞏固腸黏膜屏障功能，提高腸道對外界刺激的保護(hù)能力[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)治療后兩組血清IL-1β、MMP-1水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，提示復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法在Hp陽性消化性潰瘍臨床治療中，可降低血清IL-1β、MMP-1水平。在Hp陽性消化性潰瘍病變過程中，機(jī)體中抑炎因子與致炎因子比例失衡與該病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，IL-1β為腸道重要的致炎因子，其與Hp陽性消化性潰瘍的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且呈正相關(guān)；MMP-1水平降低代表黏膜組織損傷程度減輕，能夠反映Hp陽性消化性潰瘍的病情嚴(yán)重程度[18-19]。復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法可通過減輕腸內(nèi)致炎因子的釋放來改善患者的臨床癥狀，增強(qiáng)抗?jié)冏饔?。本研究中，試?yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法在Hp陽性消化性潰瘍臨床治療中，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法在Hp陽性消化性潰瘍臨床治療中，可有效改善治療效果，降低血清IL-1β、MMP-1水平及不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] NAKASE H，SATO N，MIZUNO N，et al.The influence of cytokines on the complex pathology of ulcerative colitis[J].Autoimmun Rev，2022，21（3）：103017.

[2] ORLANSKI-MEYER E，AARDOOM M，RICCIUTO A，et al.Predicting outcomes in pediatric ulcerative colitis for management optimization： systematic review and consensus statements from the pediatric inflammatory bowel disease-ahead program[J].Gastroenterology，2021，160（1）：378-402.

[3] CABALLOL B，GUDINO V，PANES J，et al.Ulcerative colitis： shedding light on emerging agents and strategies in preclinical and early clinical development[J].Expert Opin Investig Drugs，2021，30（9）：931-946.

[4] GHOSH S，SANCHEZ G Y，ZHOU W，et al.Upadacitinib treatment improves symptoms of bowel urgency and abdominal pain， and correlates with quality of life improvements in patients with moderate to severe ulcerative colitis[J].J Crohns Colitis，2021，15（12）：2022-2030.

[5] CHO Y K，CHOI M G，CHOI S C，et al.Randomised clinical trial： Tegoprazan， a novel potassium-competitive acid blocker， or lansoprazole in the treatment of gastric ulcer[J].Aliment Pharmacol Ther，2020，52（5）：789-797.

[6] CHERVINETS V M，MIRONOV A Y，CHERVINETS Y V，et al.The state and role of esophagus， stomach， intestinal microbiota in patients with ulcer disease， chronic gastric， esophagitis[J].Klin Lab Diagn，2020，65（1）：42-49.

[7] MIZOKAMI Y，ODA K，F(xiàn)UNAO N，et al.Vonoprazan prevents ulcer recurrence during long-term NSAID therapy： randomised， lansoprazole-controlled non-inferiority and single-blind extension study[J].Gut，2018，67（6）：1042-1051.

[8] ABED M N，ALASSAF F A，JASIM M H M，et al.Comparison of antioxidant effects of the proton pump-inhibiting drugs Omeprazole， Esomeprazole， Lansoprazole， Pantoprazole， and Rabeprazole[J].Pharmacology，2020，105（11-12）：645-651.

[9]楊輝.培菲康聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法在治療幽門螺旋桿菌陽性消化性潰瘍的療效對比分析[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（58）：11481-11482.https：//www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_electronic-journal-clinical-medical-literature_thesis/0201241476189.html.

[10]朱秀香.四聯(lián)療法在治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍中的效果分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15（38）：17-18.

[11]李慧博，邢亞兵，李代曉，等.復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估[J].臨床藥物治療雜志，2022，5（4）：74.

[12]曾麗妮，練海燕，潘美云.培菲康聯(lián)合三聯(lián)療法與含鉍劑四聯(lián)療法在治療幽門螺旋桿菌陽性消化性潰瘍的療效比較[J].世界華人消化雜志，2014，22（21）：3174-3177.

[13]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì).消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2018，26（2）：112-120.

[14] BISCHOFF L M，F(xiàn)ARACO L，MACHADO L V，et al.Inappropriate usage of intravenous proton pump inhibitors and associated factors in a high complexity hospital in Brazil[J].Arq Gastroenterol，2021，58（1）：32-38.

[15] TSENG Z F，HSU P I，PENG N J，et al.Omeprazole vs Famotidine for the prevention of gastroduodenal injury in high-risk users of low-dose aspirin： a randomized controlled trial[J].J Chin Med Assoc，2021，84（1）：19-24.

[16]王智慧，謝金躍，胡錦金.復(fù)方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合三聯(lián)療法根治幽門螺桿菌感染的療效[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（2）：23-25.

[17]林忠順，呂國恩，呂俊廷，等.自然殺傷T細(xì)胞在幽門螺旋桿菌陽性消化性潰瘍患者中的水平與臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（21）：3023-3025.

[18] NAKOV R，VELIKOVA T，NAKOV V，et al.Trefoil factor 3 is highly predictive of complete mucosal healing independently and in combination with MMP-1 in patients with ulcerative colitis[J].J Gastrointestin Liver Dis，2019，28：169-174.

[19] DARMON I，REBIBO L，DIOUF M，et al.Management of bleeding peptic duodenal ulcer refractory to endoscopic treatment： surgery or transcatheter arterial embolization as first-line therapy？ a retrospective single-center study and systematic review[J].Eur J Trauma Emerg Surg，2020，46（5）：1025-1035.

（收稿日期：2023-03-28） （本文編輯：張明瀾）