王晶 周大標(biāo) 李林均

【摘 要】

骨肉瘤是較常見的原發(fā)性惡性腫瘤，治療主要是新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)，化療藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)和肝、腎毒性。在中醫(yī)扶正祛邪理論指導(dǎo)下，化療藥物聯(lián)合中藥使用可以改善患者不良癥狀、提高患者生存率。中藥通過(guò)多種信號(hào)通路具有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)自噬、抑制癌細(xì)胞線粒體活性的作用，同時(shí)具有化療增敏，減少劑量的效果。中藥及其復(fù)合方劑的使用為骨肉瘤的治療提供了可參考方案。

【關(guān)鍵詞】

骨肉瘤；中藥；扶正祛邪；放化療；信號(hào)通路

【中圖分類號(hào)】R228?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）07-0021-03

Exploring the Treatment Mechanism of Osteosarcoma Based on the Method of Helping to Dispel Evil

WANG Jing1，2 ZHOU Dabiao1，2 LI Linjun1，3*

1.The First Clinical College of Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430065，China

2.Hubei Provincial Hospital ofIntegrated Chinese and Western Medicine，Wuhan 430015，China

3.Meternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province，Wuhan 430070，China

Abstract：

Osteosarcoma is the most common primary malignant tumour and its treatment is mainly neoadjuvant chemotherapy combined with limb preservation surgery. Chemotherapy drugs have serious adverse effects and hepatotoxicity and nephrotoxicity. Under the guidance of the theory of Chinese medicine，chemotherapy drugs combined with traditional Chinese medicine can improve patients adverse symptoms and increase their survival rate. Studies have shown that Chinese medicine has the ability to promote apoptosis，enhance autophagy and inhibit the mitochondrial activity of cancer cells through various signalling pathways，as well as to sensitise chemotherapy and reduce the dose of chemotherapy，and the use of Chinese medicine and its compound formulas provides a practical solution for the treatment of osteosarcoma.

Keywords：

Osteosarcoma; Chinese Herbal Medicine; Supporting and Eliminating Evil; Radiotherapy; Signalling Pathways

骨肉瘤是較常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，主要由于間充質(zhì)細(xì)胞或成骨祖細(xì)胞產(chǎn)生類骨質(zhì)和未成熟骨導(dǎo)致，好發(fā)于青少年，它最常見于生長(zhǎng)的長(zhǎng)管狀骨的干骺端［1］，典型癥狀是局部疼痛，腫脹和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病。中醫(yī)古籍文獻(xiàn)未記載骨肉瘤病名，但依據(jù)類似癥狀將骨肉瘤歸屬中醫(yī)的“骨疽”“石疽”“骨瘤”等范疇［2］。針對(duì)骨肉瘤的治療主要有新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)、免疫、分子靶向治療，雖然這些手段提高了骨肉瘤患者的生存率，但是癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性以及引起的消化道功能紊亂嚴(yán)重影響了患者的后期生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在治療骨肉瘤方面有較多經(jīng)驗(yàn)，可以從多靶點(diǎn)、多通路、多途徑干預(yù)骨肉瘤發(fā)生相關(guān)遺傳分子的表達(dá)，并且可以降低骨肉瘤死亡率，減少化療藥物劑量，減輕術(shù)后并發(fā)癥，這些優(yōu)點(diǎn)使得中醫(yī)藥治療骨肉瘤具有廣闊應(yīng)用前景［3］。

1 骨肉瘤病因病機(jī)

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）的發(fā)病原因非常復(fù)雜，主要涉及遺傳相關(guān)疾病基因組的改變、成骨細(xì)胞分化缺陷以及與細(xì)胞通路異常表達(dá)有關(guān)，表現(xiàn)在OS細(xì)胞替代驅(qū)動(dòng)基因的突變導(dǎo)致遺傳機(jī)制發(fā)生改變，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和 ncRNA 表達(dá)，致癌元素的低甲基化；成骨細(xì)胞Trp5基因突變可能導(dǎo)致早期成骨，阻礙成骨細(xì)胞前體最終成熟為成熟成骨細(xì)胞。腫瘤抑制基因的異常導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路的表達(dá)不受控制，PI3K/Akt 通路是OS中最重要的致癌驅(qū)動(dòng)因素之一，Hh通路在信號(hào)傳導(dǎo)中起發(fā)揮重要作用，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在OS中顯著上調(diào)，參與血管生成和免疫監(jiān)視，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用［4］。

中醫(yī)認(rèn)為骨肉瘤的發(fā)病主要由虛、勞、血、痰、毒等內(nèi)外因素所致，由于臟腑虛損、正氣不足、外邪入侵導(dǎo)致邪毒留注，因此骨肉瘤病機(jī)是正虛邪實(shí)，正虛見于肺、脾、腎三臟，邪實(shí)見寒痰瘀阻于骨并且疾病后期正氣耗損過(guò)度，衛(wèi)氣不足進(jìn)而癌毒擴(kuò)散出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。中醫(yī)將骨肉瘤分為痰瘀互結(jié)、邪毒留滯、氣血兩虛、脾腎虧虛等證型，早期以攻邪為主，后期以補(bǔ)虛為主，兩者相輔相成不可分割，現(xiàn)本文就扶正祛邪法治療骨肉瘤的機(jī)理進(jìn)行探討，旨在為其臨床治療提供思路［5］。

2 扶正祛邪法的治療機(jī)理

2.1 祛邪法機(jī)理 骨肉瘤早期病灶骨質(zhì)改變，伴以絮狀瘤骨及層狀骨膜反應(yīng)，可見軟組織腫塊，周圍可見水腫帶，瘤骨呈致密象牙狀，邊界不清，癌細(xì)胞侵犯髓腔。此時(shí)邪居于內(nèi)、機(jī)體正氣尚存，以實(shí)邪為主，瘤骨導(dǎo)致津液不布，頑痰內(nèi)伏，壅遏脈道，血行不暢，留而為瘀。最終痰濁與瘀血痹阻脈道、相互搏結(jié)致使血液處于高凝、高黏狀態(tài)并在體內(nèi)惡性循環(huán)，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，邪毒留滯［6］。在骨肉瘤早期中醫(yī)治療以祛邪為主，輔用活血化瘀、祛痰散結(jié)、疏通脈絡(luò)藥物，其一在于祛邪外出，清除病理產(chǎn)物，防止癌毒擴(kuò)散，減少病邪對(duì)機(jī)體的進(jìn)一步損害；其二在于脈道不利、痰瘀互結(jié)，水液輸布、運(yùn)行排泄障礙，祛邪可改善臨床癥狀，調(diào)整三焦輸布水液，恢復(fù)臟腑功能，使得陰陽(yáng)調(diào)和。

2.2 扶正法機(jī)理 骨肉瘤后期病灶骨質(zhì)溶解性破壞，容易出現(xiàn)骨髓空腔及病理性骨折，軟組織腫脹明顯，并且由于化療藥物及放療射線影響，患者容易出現(xiàn)全血細(xì)胞、免疫力下降并導(dǎo)致貧血及癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。由于癌毒耗散正氣，損耗臟腑之精，導(dǎo)致脾腎虧虛，肺氣不足，氣血兩虧，由此機(jī)體衛(wèi)氣不固，進(jìn)而癌毒播散。此時(shí)在治療上以扶正為治則，輔以益氣補(bǔ)血、健脾固腎之藥。其一在于預(yù)防固護(hù)衛(wèi)氣，抵御外邪，提高免疫力，減少癌毒擴(kuò)散范圍；其二，骨肉瘤病程遷延不愈，肺氣失于宣降，水液輸布障礙發(fā)為水腫，補(bǔ)益肺氣可改善后期患者水腫及呼吸功能。由于脾腎虧虛，患者體重體力明顯下降，此時(shí)應(yīng)健脾益腎。健脾可使水濕得化，氣血生化有源，從而改善水腫、貧血癥狀；補(bǔ)腎可使腎精得固，腎精促進(jìn)腎氣激發(fā)生成提高機(jī)體免疫，因此骨肉瘤后期治療以扶正固本為主。

3 常見扶正祛邪中藥及方劑研究

3.1 常見中藥 治療骨肉瘤中藥主要有斑蝥、蟾蜍、苦參、黃芪和茯苓等，單體中藥提取物可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化或凋亡，具有抗炎、抗氧化和抗血管生成，調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)的作用。有研究［7］表明斑蝥素是由斑蝥提取而來(lái)，斑蝥素抑制蛋白磷酸酶而誘導(dǎo)有絲分裂停滯，通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的活力，降低遷移、侵襲及活性。蟾酥所含糖苷表現(xiàn)出細(xì)胞抑制和細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，增加癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［8］。苦參提取物苦參堿促進(jìn)自噬細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬調(diào)節(jié) PI3K/AKT 信號(hào)通路的下游凋亡因子，抑制 VEGF 的表達(dá)并下調(diào) Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，抑制血管生成，減少化療引起的毒性［9］。黃芪提取物黃芪多糖已被證實(shí)可明顯抑制腫瘤中 PD-L1 基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，黃芪多糖可調(diào)節(jié)PD-L1信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，黃芪多糖對(duì)腫瘤微環(huán)境具有多重調(diào)控作用還可以促進(jìn) T 淋巴細(xì)胞增殖并增強(qiáng)外周循環(huán)中 IL-2 和 IFN-γ 的釋放，改善T 細(xì)胞的抗腫瘤功能［10］。茯苓可以激活免疫細(xì)胞，增加細(xì)胞因子水平，刺激凋亡相關(guān)基因表達(dá)，增強(qiáng)宿主免疫功能，激活免疫反應(yīng)并且以劑量依賴性的方式抑制線粒體活力誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，激活 caspase 3，上調(diào) PTEN 表達(dá)并降低 AKT 磷酸化，對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用［11］。黃芩中提取的黃酮類化合物，通過(guò) IL-6/STAT3 信號(hào)通路抑制炎癥微環(huán)境誘導(dǎo)的EMT，并以劑量依賴的方式抑制 Runx2 的磷酸化。其中還有一些研究較多的對(duì)骨肉瘤有治療作用的中藥，蟲草素是從冬蟲夏草中分離出來(lái)的一種核苷，其作用機(jī)制與抑制S期和G2/M期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)；丹參酮IIA是一種具有良好藥效提取物的菲醌，可通過(guò)激活JNK-Mff信號(hào)通路引起線粒體分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這三種中藥單體提取物主要是抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。

3.2 常見方劑 治療骨肉瘤常用方劑可見黃芩湯、中藥清毒顆粒、復(fù)方苦參注射液、芪術(shù)湯等。黃芩湯提高化合物的抗腫瘤活性，降低對(duì)正常組織的毒性，同時(shí)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的細(xì)胞死亡。中藥清毒顆粒含有蘆丁、橙皮苷、槲皮素、柴胡皂苷等有效成分，該方可抑制癌細(xì)胞的遷移和小管形成，下調(diào)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)NFATc3 的核轉(zhuǎn)位率，整體抑制腫瘤生長(zhǎng)，抑制VEGF釋放，降低VEGF、VEGFR2和NFATc3蛋白表達(dá)。復(fù)方苦參注射液可以阻斷F-肌動(dòng)蛋白的聚合，延緩絲狀偽足的形成，抑制片狀偽足的擴(kuò)張，改變細(xì)胞骨架蛋白，從而抑制癌細(xì)胞的遷移能力。芪術(shù)湯提取物通過(guò)多種功能抑制肝細(xì)胞癌，包括通過(guò) NF-κB 信號(hào)通路在體內(nèi)和體外抑制 EMT、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。

隨著西醫(yī)學(xué)對(duì)骨腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，目前骨肉瘤西醫(yī)治療的主要手段是采用新輔助化療、手術(shù)，然后是術(shù)后輔助化療。但是化療所用順鉑、多柔比星、異磷酰胺、依托泊苷等藥物不可避免有肝、腎毒性及骨髓抑制等嚴(yán)重副作用。在臨床化療的同時(shí)，采用中藥治療可以起到很明顯的治療效果，中醫(yī)藥可增強(qiáng)對(duì)化療藥物的敏感性，增強(qiáng)抑癌作用，改善抑癌疲勞和骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此需要將化療藥物與中藥或衍生成分相結(jié)合來(lái)研究更好的骨肉瘤治療方案［13］。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥在治療骨肉瘤方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用扶正祛邪理論更能發(fā)揮中醫(yī)藥治療骨肉瘤的魅力，從而達(dá)到帶瘤生存的狀態(tài)。中醫(yī)藥結(jié)合局部治療可減少圍手術(shù)期并發(fā)癥，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。目前中醫(yī)藥與靶向藥物或免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的研究較多，主要集中在提高療效、逆轉(zhuǎn)耐藥、減少不良反應(yīng)等方面。因此開發(fā)低毒、高選擇性的新型天然藥物具有重要的臨床意義［14］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法可研究中藥與疾病之間多靶點(diǎn)、多通路的作用，可以預(yù)測(cè)中藥治療骨肉瘤的潛在作用機(jī)制［15］，以期為研制新型抗癌藥物提供研究思路，為臨床實(shí)踐的進(jìn)一步發(fā)展優(yōu)化聯(lián)合治療策略。

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（收稿日期：2022-07-31 編輯：劉 斌）