李志婷 李婷

關(guān)鍵詞 粒細胞缺乏；利伐沙班片

中圖分類號：R54 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）06-0035-03

引用本文 李志婷， 李婷. 利伐沙班片致粒細胞缺乏一例[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 43（6）： 35-37.

Agranulocytosis induced by rivalsaban tablets： a case report

LI Zhiting， LI Ting

（Department of Pharmacy， Shidong Hospital of Shanghai Yangpu District， Shanghai 200438， China）

KEY WORDS agranulocytosis； rivaroxaban tablets

1 病例介紹

患者男，51歲，因“突發(fā)胸悶心悸3 d”于2021年2月20日入院，患者3 d前無明顯誘因自覺胸悶心悸，伴后背不適，無惡心、嘔吐，無頭暈、黑朦，無大汗，無壓榨感，癥狀時輕時明顯，伴上腹脹，入院2 d前查心電圖示心房顫動（房顫），心室率90 bpm，予以口服利伐沙班片（15 mg，1次/d 共2 d），入院復查心電圖，房顫程度較前明顯。追問病史，患者近6個月來反復出現(xiàn)陣發(fā)性心悸，臨床診斷為陣發(fā)性房顫，能自行轉(zhuǎn)復。目前服用藥物：阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片和利伐沙班片。

既往史：患者3年前因心絞痛行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）植入術(shù)，術(shù)后使用雙抗（替格瑞洛片+阿司匹林腸溶片），治療1年余，目前長期使用阿司匹林腸溶片及阿托伐他汀片治療；有糖尿病病史2年，血糖控制可；患者有呼吸睡眠暫停綜合征，未進一步處理；有長期吸煙史20年，半包/d，否認酗酒嗜好。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏98次/min，呼吸18次/min，血壓130/70 mmHg。神志清，氣尚平，精神正常，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，步入病房，自主體位，查體合作，對答切題。頸靜脈無充盈，聽診兩肺呼吸音粗，兩肺未聞及明顯干濕啰音。心前區(qū)無隆起，無震顫，心濁向左略擴大，心率105 bpm，律絕對不齊，心音不低，各瓣膜區(qū)未及明顯病理性雜音。雙下肢無水腫。雙側(cè)足背動脈搏動對稱。

入院當天患者國際標準化比值（INR）為1.13，肌鈣蛋白T定量6.3 ng/L，肌酐清除率121.78 mL/min，肝功能正常，血常規(guī)檢查報危急值：白細胞計數(shù)0.84×10⁹/ L，中性粒細胞絕對值0.15×10⁹/L，中性粒細胞分類值18.4%，淋巴細胞絕對值0.65×10⁹/L，淋巴細胞分類值76.9%，血液科即刻會診，診斷粒細胞缺乏，考慮藥物（利伐沙班片）相關(guān)。心內(nèi)科即刻搶救：即刻皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液升白細胞75 mg/0.3 mL，靜脈推注鹽酸胺碘酮注射液復律（150 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，>15 min）；即刻緩慢靜脈滴注鹽酸胺碘酮注射液（150 mg+5%葡萄糖注射液）；口服利可君片升白細胞（2片，每天3次）、鹽酸胺碘酮片（0.2 g，每天3次）；停用利伐沙班片。囑患者保持口腔清潔，每天隨訪血常規(guī)。

入院第二天患者體溫平穩(wěn)，復查血常規(guī)示白細胞計數(shù)19.54×10⁹/L，中性粒細胞絕對值17.95×10⁹/L，中性粒細胞分類值91.9%，淋巴細胞絕對值：0.94×10⁹/L，淋巴細胞分類值4.8%。用藥后白細胞明顯提升，考慮利伐沙班相關(guān)白細胞減少，停用心電監(jiān)護，停用利伐沙班片，改依諾肝素鈉皮下注射抗凝（60 mg，每12 h），繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片抗栓（100 mg，每天1次）。

入院第三天，復查血常規(guī)白細胞計數(shù)9.82×10⁹/ L，中性粒細胞絕對值8.02×10⁹/L，中性粒細胞分類值81.6%，淋巴細胞分類值11.8%，其余正常。糞常規(guī)正常。

入院第四天，白細胞計數(shù)6.64×10⁹/L，中性粒細胞絕對值5.31×10⁹/L，中性粒細胞分類值80.1%，淋巴細胞絕對值0.89×10⁹/L，淋巴細胞分類值13.4%，單核細胞絕對值0.37×10⁹/L。炎癥因子正常，予以停用利可君?；颊叻款澇掷m(xù)時間較短，CHADS2-VASc評分1分，停用肝素鈉。

入院第六天，復查血常規(guī)均正常?；颊咭话闱闆r可。體格檢查：神清，氣平。聽診兩肺呼吸音清，未及干濕啰音。心率61 bpm，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音。雙下肢無水腫?；颊卟∏榉€(wěn)定，予以出院，出院后繼續(xù)服用鹽酸胺碘酮（0.2 g，每天2次）、阿司匹林腸溶片（100 mg，每天1次），加用降糖藥西格列汀片（200 mg，每天1次，口服）。

2021年3月2日患者門診復診，復查血常規(guī)均正常，維持原有藥物治療。

2 討論

患者入院前2周在本院門診查血常規(guī)正常，入院2 d前因陣發(fā)性房顫開始服用利伐沙班片，入院后血常規(guī)報危急值：白細胞計數(shù)0.84×10⁹/L，中性粒細胞絕對值0.15×10⁹/L，中性粒細胞分類值18.4%，入院前長期服用阿托伐他汀、阿司匹林片，僅加用利伐沙班片，血液科會診考慮為該藥導致的粒細胞缺乏，排除其他藥物原因。藥物不良反應（ADR）發(fā)生與用藥時間關(guān)聯(lián)見圖1，根據(jù)國家不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的ADR關(guān)聯(lián)性評價分級標準（6級），評價為可能，見表1。

中性粒細胞缺乏指患者外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<0.5×10⁹/L或預計48 h后ANC<0.5×10⁹/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC<0.1×10⁹/L[1]。大于70%的急性粒細胞缺乏歸因為藥物因素[2]。幾乎所有藥物都可引起中性粒細胞缺乏，但整體發(fā)生率很低，除化療藥物以外，則以抗菌藥物、抗甲狀腺藥物、抗精神病藥物居多[3]。利伐沙班常見不良反應為出血，國內(nèi)尚少有利伐沙班引起粒細胞缺乏的個案報道，說明書（商品名：拜瑞妥）中在上市后藥品的不良反應中有收錄，但未寫明發(fā)生率。根據(jù)杜曉明等[4]的研究分析，利伐沙班引起粒細胞減少的發(fā)生率罕見（6/40 589），其機制尚未明確。

本例患者經(jīng)血液內(nèi)科會診為利伐沙班引起的粒細胞缺乏癥，立即緊急搶救，停用利伐沙班，予重組人粒細胞刺激因子注射液升白細胞，予以胺碘酮藥物復律等治療，經(jīng)干預后第二天粒細胞明顯回升，出院前血常規(guī)指標全部正常。白細胞及中性粒細胞減少使機體免疫及防御能力下降，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疲倦、頭暈等癥狀。本例患者尚無此表現(xiàn)，可能與早期發(fā)現(xiàn)、及時糾正有關(guān)，與既往報道相符[5]。

本個案提示臨床使用利伐沙班等抗凝藥治療時，尤其對于接受長療程治療的患者，需定期檢查白細胞及粒細胞計數(shù)，如發(fā)生可疑利伐沙班引起的粒細胞缺乏時，應立即停藥，密切關(guān)注相關(guān)癥狀，給予積極對癥處理，防止繼發(fā)感染。

潛在風險指有依據(jù)懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實的風險[6]。故對于醫(yī)療機構(gòu)人員，要提高風險識別能力，強化對疑似不良反應信息的報告意識，為藥品上市許可持有人（MAH）對藥物不良反應進行風險識別與評估提供信號，完善藥品安全性信息。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會血液學分會， 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）[J]. 中華血液學雜志， 2016， 37（5）： 353-359.

[2] Navarro-Martínez R， Chover-Sierra E， Cauli O. Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis in a tertiary hospital[J]. Hum Exp Toxicol， 2016， 35（3）： 244-250.

[3] 張覓， 程紅， 劉巍， 等. 非化療藥物引起的粒細胞缺乏及其干預[J]. 藥物流行病學雜志， 2015， 24（4）： 246-249.

[4] 杜曉明， 朱美婷， 肇麗梅. 利伐沙班藥物不良反應的文獻計量分析[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2018， 34（19）： 2348-2351.

[5] 鐘晗， 鄭毅雋， 陳璋璋. 頭孢哌酮/舒巴坦致粒細胞缺乏1例[J]. 醫(yī)藥導報， 2017， 36（10）： 1204-1205.

[6] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范[EB/OL].（2021-05-13）[2022-10-16]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ fgwj/xzhgfxwj/20210513151827179.html.