高脂血癥胰腺炎患者血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子水平檢測(cè)及臨床意義

張 濤,鄒 萍,趙 琦

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200062;2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科實(shí)驗(yàn)室,江蘇 蘇州 215000;3.上海市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200062)

胰腺炎是胰酶在胰腺內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng),且多伴有高脂血癥表現(xiàn),可引起患者腹部絞痛、惡心等癥狀及三酰甘油(triacylglycerol,TG)表達(dá)水平升高等血液指標(biāo)改變,更甚者誘發(fā)多器官功能障礙,危及患者的生命安全［1-2］。2014年國(guó)內(nèi)胰腺炎治療指南中指出,針對(duì)高脂血癥急性胰腺炎患者推薦控制炎癥感染的同時(shí)將TG水平降至<5.65 mmol/L,可應(yīng)用血液凈化方案快速降脂［3-4］。部分研究報(bào)道［5-6］,通過(guò)血漿置換等血液凈化方案后多數(shù)高脂血癥急性胰腺炎患者預(yù)后良好,但仍存在部分患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷等嚴(yán)重不良預(yù)后,更甚者出現(xiàn)死亡。因此篩查并監(jiān)測(cè)高脂血癥胰腺炎患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)對(duì)改善患者的預(yù)后具有積極的研究意義。胡小麗等［7］學(xué)者提出,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)具有抗炎、抗凝等功能,常用于評(píng)估血管炎癥反應(yīng)程度。此外巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)同樣是機(jī)體發(fā)生炎癥感染是活化的前炎癥細(xì)胞因子,可活化巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的黏附吞噬作用［8］。本研究采用回顧性研究的方法,分析血清ACE2、MIF表達(dá)與高脂血癥胰腺炎患者預(yù)后的關(guān)系,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院我院2018年6月—2022年2月收治的86例高脂血癥急性胰腺炎患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析,男性36例,女性50例,年齡28～65歲,平均(37.59±4.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《急性胰腺炎診治指南》［9］中急性胰腺炎的臨床診斷;②血清TG>11.3 mmol/L或血清呈乳糜狀TG>5.65 mmol/L;③年齡>18歲;④發(fā)病至入院時(shí)間均<24 h;⑤初診患者;⑥患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①確診其他原因致高脂血癥者;②入組前服用激素類藥物超過(guò)2周或入組前1周內(nèi)使用降脂藥;③胰腺占位、酒精性或膽源性胰腺炎;④肝腎功能損傷;⑤休克;⑥血漿置換禁忌證;⑦妊娠、哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審批。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 所有患者均于入院24 h內(nèi)收集并整理基礎(chǔ)病歷資料,主要包括年齡、性別、體重指數(shù)、飲酒史、消化道手術(shù)史、胰腺炎Balthazar CT評(píng)級(jí)、急性生理與慢性健康(acute physiology and chronic health Ⅱ,APACHEⅡ)評(píng)分等。

1.2.2治療方法 結(jié)合患者實(shí)際病情并參考《急性胰腺炎診治指南》［9］中急性胰腺炎的相關(guān)治療方案,予以患者胃腸減壓、解痙、抑制胰酶分泌、抗感染等常規(guī)治療及血管置換療法。

1.2.3血液指標(biāo)檢測(cè) ①血清ACE2、MIF水平檢測(cè):所有患者均于治療前采集外周靜脈血4 mL,加入離心機(jī)離心分離10 min(離心半徑R=13.5 cm,離心率r=3 000 r/min)后,取上清,采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測(cè)血清ACE2、MIF水平。試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司。②血常規(guī)及血脂相關(guān)指標(biāo):采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)血漿TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、血小板等水平。

1.2.4預(yù)后評(píng)估 所有患者均于首次入院通過(guò)病房查房、門(mén)診復(fù)查等方式完成3個(gè)月跟蹤隨訪記錄,觀察患者是否出現(xiàn)急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征及死亡等嚴(yán)重不良預(yù)后,記為預(yù)后不佳組,患者生命體征逐漸恢復(fù)正常且無(wú)上述不良預(yù)后記為預(yù)后良好組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以χ2表示,采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。影響因素的分析采用多因素Logistic遂步回歸模型。繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)評(píng)估預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1預(yù)后結(jié)局 86例高脂血癥急性胰腺炎患者中預(yù)后不佳37例(43.02%),其中急性呼吸窘迫綜合征29例(33.72%)、腎損傷8例(9.30%)。預(yù)后良好49例(56.98%)。

2.22組一般資料比較 預(yù)后不佳組胰腺炎Balthazar CT評(píng)級(jí)D級(jí)占比、血清MIF、TG、LDL-C水平均高于預(yù)后良好組,ACE2、HDL-C水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in two groups

2.3影響高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后的多因素分析 以高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后不佳為因變量(是=1,否=0),Balthazar CT評(píng)級(jí)D級(jí)占比、血清ACE2(是=1,否=0)、MIF、TG、LDL-C、HDL-C(均為連續(xù)變量)為自變量。Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示,Balthazar CT評(píng)級(jí)D級(jí)占比及血清MIF、TG、LDL-C表達(dá)量升高及ACE2、HDL-C表達(dá)量降低均為高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors affecting the prognosis of hyperlipidemic acute pancreatitis

2.4血清ACE2、MIF水平對(duì)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)分析 ROC分析顯示,血清ACE2、MIF水平單一及聯(lián)合對(duì)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后ROC預(yù)測(cè)的AUC分別為0.754(95%CI:0.681～0.827)、0.759(95%CI:0.691～0.828)、0.827(95%CI:0.785～0.867),見(jiàn)表3和圖1。

圖1 血清ACE2、MIF水平對(duì)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)分析

表3 血清ACE2、MIF水平對(duì)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)分析Table 3 Analysis of prediction of serum ACE2 and MIF levels for the prognosis of hyperlipidemic acute pancreatitis

3 討 論

近些年,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣的改變等諸多因素影響,高脂血癥急性胰腺炎的發(fā)病率逐年上升,且病情進(jìn)展急驟,嚴(yán)重影響患者的身體健康［10-11］。病理研究認(rèn)為,脂肪酸作為機(jī)體供能物質(zhì)之一,正常狀態(tài)下可與血清中清蛋白結(jié)合成無(wú)細(xì)胞毒性物質(zhì),但隨著TG水平的增加,可活化脂酶生成大量脂肪酸入血,生成大量游離脂肪酸,而游離脂肪酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒性作用,進(jìn)而引起或加重消化道炎癥,損傷胰腺［12-13］。而胰腺及胰周高濃度TG被水解后可生產(chǎn)大量脂肪酸活化胰酶,損傷胰腺細(xì)胞且加重高脂血癥［14-15］。因此高脂血癥與急性胰腺炎互為因果,相互促進(jìn),可能是導(dǎo)致不良預(yù)后的主要病因。而炎癥反應(yīng)作為介導(dǎo)高脂血癥急性胰腺炎病情發(fā)生、發(fā)展中的重要介質(zhì),早期檢測(cè)病情相關(guān)高敏性炎癥指標(biāo),對(duì)高脂血癥急性胰腺炎病情進(jìn)展的早期診斷及預(yù)后具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示,預(yù)后不佳組胰腺炎Balthazar CT評(píng)級(jí)D級(jí)占比、血清MIF、TG、LDL-C水平均高于預(yù)后良好組,ACE2、HDL-C水平低于預(yù)后良好組,表明不同預(yù)后結(jié)局的高脂血癥急性胰腺炎患者血清MIF、TG、LDL-C、ACE2、HDL-C表達(dá)水平及Balthazar CT評(píng)級(jí)存在差異,分析上述指標(biāo)可能與患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。ACE2是血管緊張素在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下,水解產(chǎn)生的多肽物質(zhì),高表達(dá)于心臟、腎臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)體重要器官及組織中,可負(fù)反饋調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng),具有舒張血管和抑制炎癥反應(yīng)的作用［16］。當(dāng)胰腺炎患者發(fā)病后,腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活導(dǎo)致血管緊張性增加,小血管供血不足,從而導(dǎo)致局部組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷,而隨著血清ACE2表達(dá)水平降低提示ACE2對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的拮抗作用減弱,不利于機(jī)體炎癥狀態(tài)的恢復(fù)［17］。MIF是一類主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞合成分泌的炎性介質(zhì),可抑制巨噬細(xì)胞黏附、吞噬過(guò)程,促進(jìn)磷酸酶A2表達(dá),進(jìn)而通過(guò)磷酸酶A2的水解作用促進(jìn)白三烯、前列腺素釋放,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能,加重急性胰腺炎的炎癥反應(yīng),此外當(dāng)機(jī)體受到刺激后可誘導(dǎo)MIF從細(xì)胞包漿內(nèi)分泌出胞,激活白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)、IL-6及腫瘤壞死因子α等各種炎癥因子表達(dá),加重機(jī)體炎癥反應(yīng)［18］。本研究進(jìn)一步完成Logistic多因素回歸分析得出,Balthazar CT評(píng)級(jí)D級(jí)占比及血清MIF、TG、LDL-C表達(dá)量升高及ACE2、HDL-C表達(dá)量降低均為高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步證實(shí)血清MIF、ACE2水平變化與高脂血癥急性胰腺炎病情進(jìn)展有關(guān)。Balthazar CT評(píng)級(jí)是是胰腺炎影像學(xué)評(píng)估的客觀指標(biāo),D級(jí)為胰腺局部或彌漫性腫大,胰周脂肪結(jié)締組織炎癥性改變,胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)或胰周單發(fā)型積液,提示患者病情較為嚴(yán)重,進(jìn)展迅速,臨床干預(yù)難度大且影響預(yù)后［19］。TG、LDL-C、HDL-C均是機(jī)體血脂高敏性反映指標(biāo),隨著LDL-C表達(dá)量增加可促進(jìn)TG向外周組織細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),活化胰酶,增加高脂血癥癥狀,加重病情進(jìn)展［20］。而HDL-C可促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移至肝臟,降低TG水平,故當(dāng)HDL-C表達(dá)水平降低同樣不利于患者預(yù)后。本研究ROC分析顯示血清ACE2、MIF水平單一及聯(lián)合對(duì)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后ROC預(yù)測(cè)的AUC分別為0.754(95%CI:0.681～0.827)、0.759(95%CI:0.691～0.828)、0.827(95%CI:0.785～0.867),表明血清ACE2、MIF可用以輔助預(yù)測(cè)高脂血癥急性胰腺炎患者的預(yù)后,且預(yù)后效能較高。因此筆者認(rèn)為后續(xù)臨床實(shí)踐中可提高對(duì)高脂血癥急性胰腺炎患者血清ACE2、MIF水平的檢測(cè),有助于及時(shí)評(píng)估患者病情進(jìn)展,合理制定治療方案及預(yù)后干預(yù)策略。

綜上所述,血清MIF表達(dá)水平升高與血清ACE2水平降低均與高脂血癥急性胰腺炎患者預(yù)后相關(guān),且二者預(yù)測(cè)高脂血癥急性胰腺炎預(yù)后效能良好。但鑒于本研究樣本量有限,后續(xù)臨床實(shí)踐中仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本完善大樣本隨機(jī)對(duì)照組研究,證實(shí)研究結(jié)論,合理指導(dǎo)高脂血癥急性胰腺炎診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。