維生素D聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病臨床效果及其對(duì)血清纖溶酶原激活劑抑制物、組織蛋白酶D影響

饒 靜, 張 汝, 黃旭東, 蔡 弟, 盛 琛, 楊傳留, 陳 敬

淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.介入科;3.呼吸內(nèi)科;4.腫瘤科,安徽 淮南 232001

非酒精性脂肪性肝病是臨床常見肝病,屬于與酒精性肝病具有類似的肝組織學(xué)改變性疾病[1]。近年來,非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率呈快速升高趨勢,且約90%的不明原因肝功能異常均與該病密切相關(guān)[2]。非酒精性脂肪性肝病若不及時(shí)干預(yù)可能導(dǎo)致肝硬化、肝纖維化發(fā)生,目前尚無特效藥[3]。水飛薊賓膠囊是臨床上治療非酒精性脂肪性肝病的常用藥物,具有毒性小、抗脂質(zhì)過氧化、降低血脂及增加谷胱甘肽等功效。有研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓作為細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,可以很好地抑制細(xì)胞間質(zhì)炎癥反應(yīng),加快肝細(xì)胞修復(fù),其降血脂、抗氧化、保肝、降酶的特點(diǎn)顯著,能夠減少肝內(nèi)脂肪沉積,避免形成脂肪肝[4]。維生素D是重要的脂溶性甾醇類衍生物,可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝,與心血管、自身免疫、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)[5-8]。有學(xué)者指出,非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與維生素D關(guān)系密切[9]。本研究旨在探討維生素D聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的臨床效果及其對(duì)血清纖溶酶原激活劑抑制物(plas-minogen activator inhibitor-1,PAI-1)、組織蛋白酶D(cathepsin D,CTSD)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院自2019年1月至2022年1月收治的96例非酒精性脂肪性肝病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[10]中關(guān)于非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn);無酗酒史;無毒物接觸史;入組前4周內(nèi)未服用其他藥物進(jìn)行治療;對(duì)本研究使用藥物無過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在膽道梗阻或肝腫瘤;存在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或藥物性肝炎;存在精神性疾病;存在心腦血管系統(tǒng)疾病;臨床或隨訪資料缺失;主動(dòng)申請退出本研究。根據(jù)隨機(jī)信封法將患者隨機(jī)分入A組、B組、C組,每組各32例。A組中,男性18例,女性14例;年齡21～58歲,平均年齡(38.29±7.11)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(29.38±1.83)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度7例,中度21例,重度4例。B組中,男性16例,女性16例;年齡21～57歲,平均年齡(38.73±7.42)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(29.42±1.91)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度6例,中度23例,重度3例。C組中,男性17例,女性15例;年齡22～59歲,平均年齡(38.02±7.55)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(29.84±1.58)kg/m2;非酒精性脂肪性肝病程度輕度7例,中度22例,重度3例。3組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 A組患者接受常規(guī)治療,每天1次口服阿托伐他汀10 mg,進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)和飲食控制,戒煙戒酒,限制脂肪攝入。B組患者在A組基礎(chǔ)上加用水飛薊賓膠囊口服治療,每次2粒,每天3次。C組患者在B組基礎(chǔ)上輔以維生素D膠囊口服治療,每天1粒?；颊呔掷m(xù)性治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較3組患者治療前后的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、肝功能指標(biāo)、血脂代謝水平、PAI-1、CTSD,以及治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療效果評(píng)估：在治療前后采用DW-C8型彩色多普勒超聲對(duì)患者肝進(jìn)行探查;顯效,超聲檢查脂肪肝顯著減輕甚至完全消失,血脂和肝功能指標(biāo)趨于正常,臨床癥狀消失;有效,超聲檢查脂肪肝無加重或有一定程度減輕,血脂和肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn),臨床癥狀減輕;無效,超聲檢查脂肪肝未見減輕甚至加重,血脂和肝功能指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)甚至加重,臨床癥狀無變化或加重。

有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比比較 治療前,3組患者的體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比均低于治療前,B組和C組患者的體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比均低于A組,C組患者的體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 3組患者治療效果比較 A組顯效5例、有效16例、無效11例,有效率為65.6%(21/32);B組顯效13例、有效13例、無效6例,有效率為81.3%(26/32);C組顯效19例、有效12例、無效1例,有效率為96.9%(31/32)。B組和C組患者的治療有效率均高于A組,C組患者的治療有效率高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 3組患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)和腰臀比比較

2.3 3組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前,3組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的堿性磷酸酶比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶均低于治療前,B組和C組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶均低于A組,C組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 3組患者治療前后血脂代謝水平比較 治療前,3組患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的低密度脂蛋白比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于治療前,B組和C組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于A組,C組患者的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后血脂代謝水平比較

2.5 3組患者治療前后PAI-1、CTSD水平比較 治療前,3組患者的PAI-1和CTSD比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,3組患者的PAI-1和CTSD均低于治療前,B組和C組患者的PAI-1和CTSD均低于A組,C組患者的PAI-1和CTSD均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組發(fā)生皮膚瘙癢5例(15.6%,5/32)、肝區(qū)不適4例(12.5%,4/32)、食欲下降6例(18.8%,6/32)、皮膚黃染4例(12.5%,4/32)、乏力8例(25.0%,8/32),B組發(fā)生皮膚瘙癢4例(12.5%,4/32)、肝區(qū)不適4例(12.5%,4/32)、食欲下降7例(21.9%,7/32)、皮膚黃染5例(15.6%,5/32)、乏力9例(28.1%,9/32),C組發(fā)生皮膚瘙癢5例(15.6%,5/32)、肝區(qū)不適5例(15.6%,5/32)、食欲下降5例(15.6%,5/32)、皮膚黃染3例(9.4%,3/32)、乏力7例(21.9%,7/32)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 3組患者治療前后PAI-1、CTSD水平比較

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是臨床常見的由酒精以外因素引起的肝型疾病,主要表現(xiàn)為彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪病變[11-16]。有學(xué)者指出,非酒精性脂肪性肝病不可單純地被視為良性病變,30%以上的患者若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療可能導(dǎo)致病情惡化并最終引起脂肪性肝硬化[17]。有研究報(bào)道,非酒精性脂肪性肝病患者在增加運(yùn)動(dòng)和控制飲食的基礎(chǔ)上還應(yīng)注重采用藥物方案進(jìn)行干預(yù),但該病發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示且缺乏相應(yīng)的針對(duì)性藥物,因此,臨床上在對(duì)非酒精性脂肪性肝病進(jìn)行治療時(shí)仍無確切的藥物干預(yù)方案[18]。

水飛薊賓膠囊具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用,其進(jìn)入人體后可以加速正常肝細(xì)胞分裂及生長,提高肝細(xì)胞生成RNA、蛋白質(zhì)的能力,加強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性,促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)移和抗氧化作用,從而減輕肝脂肪變性[19]。有藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓膠囊可以降低非酒精性脂肪性肝病患者血清及肝細(xì)胞中的脂質(zhì)、丙二醛水平,提高超氧化物歧化酶的活性;這種抗脂質(zhì)過氧化可以讓肝表達(dá)的過氧化物酶體增殖物激活受體α增加,抑制炎癥的出現(xiàn);同時(shí),水飛薊賓膠囊能夠阻斷下游的NF-κB等信號(hào)通路的傳導(dǎo),有利于肝功能恢復(fù),從而發(fā)揮治療非酒精性脂肪性肝病的作用[20]。維生素D可有效參與調(diào)節(jié)體內(nèi)骨骼及血鈣穩(wěn)態(tài),臨床上多被用于成人關(guān)節(jié)痛或軟骨癥、兒童佝僂病的防治。維生素D還可促進(jìn)白細(xì)胞介素-13和輔助性T淋巴細(xì)胞表達(dá),減少白細(xì)胞介素-5、白細(xì)胞介素-9及白細(xì)胞介素-8生成,下調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子表達(dá)[21]。近年來,有學(xué)者指出,維生素D可被視為神經(jīng)類固醇激素,在人體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)免疫調(diào)控等調(diào)控中發(fā)揮十分重要的作用[22]。此外,在多種慢性肝病患者體內(nèi)存在維生素D缺乏現(xiàn)象,維生素D缺乏可能導(dǎo)致患者體內(nèi)代謝綜合征癥狀加重,使患者肝病病情加重。

PAI-1是重要的急性反應(yīng)蛋白,主要分布在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞,參與纖維蛋白的合成和溶解代謝過程,以及高血脂癥、肥胖、胰島素抵抗、炎癥等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,可促使纖維化物質(zhì)沉積,抑制纖維蛋白溶解,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[23]。肝可大量合成并釋放凝血因子,當(dāng)肝出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病病變后,會(huì)出現(xiàn)炎癥、脂肪蓄積、纖維化等繼發(fā)性損傷,引起凝血蛋白水平異常改變,因此,非酒精性脂肪性肝病的病情進(jìn)展與PAI-1水平呈顯著正相關(guān)[24]。CTSD是重要的水解酶,在哺乳動(dòng)物的多種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá),可發(fā)揮降解多種蛋白質(zhì)和多肽的作用。CTSD可在溶酶體內(nèi)大量表達(dá)并與膽固醇結(jié)合,導(dǎo)致溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)通路紊亂,升高溶酶體酶水平,非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)多伴隨出現(xiàn)膽固醇水平升高,繼發(fā)性導(dǎo)致血清CTSD水平升高[25]。本研究結(jié)果顯示：B組和C組患者的治療有效率均高于A組,C組患者的治療有效率高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,3組患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于治療前,B組和C組患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于A組,C組患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、PAI-1、CTSD均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,采用水飛薊賓膠囊聯(lián)合維生素D對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行治療可有效提高治療效果,改善患者肝功能和脂代謝水平,降低PAI-1和CTSD水平。本研究結(jié)果還顯示：3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。即水飛薊賓膠囊聯(lián)合維生素D治療不會(huì)導(dǎo)致患者不良反應(yīng)發(fā)生率增加。分析認(rèn)為,水飛薊賓膠囊在體內(nèi)可有效加強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性,促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)移及抗氧化作用,減輕肝脂肪變性,在此基礎(chǔ)上使用維生素D可與體內(nèi)類維生素AX受體結(jié)合并形成二聚體,結(jié)合靶基因啟動(dòng)區(qū)后調(diào)節(jié)患者肝功能代謝和脂代謝水平[26]。

綜上所述,維生素D聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝病可顯著提高治療效果,改善肝功能和脂代謝,降低血清PAI-1、CTSD水平。