李 娟,葉斯斯,張鵬飛,白 莉

目前,胃癌仍是威脅人類生命健康的主要惡性腫瘤之一[1],我國近80%的胃癌患者確診時已為局部進(jìn)展期或晚期,預(yù)后較差[2]。近年來免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌的治療方面取得了突破性進(jìn)展,使HER-2陰性晚期胃癌的中位生存時間突破1年[4]?；贑heckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04的前瞻性臨床研究結(jié)果[3-5],免疫檢查點抑制劑已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,其與化療聯(lián)合已被證實有協(xié)同作用。在晚期胃癌一線治療中CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04、Keynote-062、Keynote-590等多個前瞻性臨床研究均是免疫檢查點抑制劑聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案[3-7],但奧沙利鉑因其神經(jīng)毒性,治療中常需要減量或停用,限制了其療效。紫杉醇因其抗腫瘤活性,目前用于治療各種腫瘤,如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[8-11]。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為應(yīng)用納米技術(shù)使用人血白蛋白作為載體,將紫杉醇與白蛋白結(jié)合為130 nm的復(fù)合物。白蛋白紫杉醇因其便利性、經(jīng)濟(jì)性廣受臨床青睞。目前僅RAP試驗進(jìn)行了晚期胃癌二線治療,應(yīng)用PD-L1抗體與紫衫類藥物及抗血管靶向藥物聯(lián)合治療[12],在晚期胃癌中應(yīng)用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案的前瞻性臨床研究鮮有報道。本研究旨在觀察在真實世界中信迪利單抗一線治療晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析在我院診治的71例一線應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃食管結(jié)合部腺癌或胃腺癌;(3)體力狀況(Eastern cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分;(4)有影像學(xué)可評價的病灶;(5)一線治療至少接受兩周期信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療,且進(jìn)行一次療效評價;(6)所有治療方案均獲得患者及家屬知情同意并簽字。排除合并重要器官功能障礙者。

1.2 治療方法 各藥物劑量:信迪利單抗200 mg/次,1次/3周;阿帕替尼 250 mg/次,1次/d;曲妥珠單抗為每3周靜脈滴注1次,初始負(fù)荷劑量為8 mg/kg,之后每3周給予6 mg/kg的維持劑量;紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 125 mg/m2,靜滴,第1～8天,21 d/周期;奧沙利鉑130 mg/m2,靜滴,第1天,21 d/周期;替吉奧40 mg/(m2·d),2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期;卡培他濱800～1000 mg/m2,2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期。

一線聯(lián)合治療方案:(1)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療方案包括信迪利單抗+奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)/奧沙利鉑+替吉奧(SOX)±曲妥珠單抗;(2)以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)的治療方案包括信迪利單抗+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+替吉奧(AS)±曲妥珠單抗;(3)維持治療方案:信迪利單抗±卡培他濱/替吉奧±阿帕替尼;信迪利單抗+卡培他濱/替吉奧±曲妥珠單抗。信迪利單抗聯(lián)合治療6～8周期后調(diào)整為維持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評價包括:完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)和病情進(jìn)展(progression disease,PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS):從用藥開始到第一次評價腫瘤進(jìn)展或死亡時間。隨訪截止至2023年3月1日,如隨訪截止時仍未進(jìn)展,以最后一次隨訪時間為截止日期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,生存的單因素及多因素分析采用Kaplan-Meier檢驗和Cox回歸進(jìn)行,生存狀況采用Log-rank檢驗比較,生存時間以中位數(shù)表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 71例中,信迪利聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療方案的患者45例,信迪利聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)治療方案的患者26例,中位年齡60歲(30～79歲),其中男53例,女18例,95.8%為胃腺癌,54.9%伴有2個及以上部位轉(zhuǎn)移,31.0%伴肝轉(zhuǎn)移,73.2%伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,28.2%伴腹膜轉(zhuǎn)移;細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(combined positive score,CPS)評分<1的8例(11.3%),≥1的25例(35.2%),不詳38例(53.5%)。21.1%患者一線治療同時聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗。64.8%患者出現(xiàn)病情進(jìn)展,43.7%患者一線治療6～8周期后調(diào)整為維持治療(表1)。

表1 一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者一般資料 (n;%)

2.2 療效 隨訪截止時間2023年3月1日,中位隨訪時間9.5個月(1.8～42.7個月),一線信迪利聯(lián)合治療組總?cè)巳篊R 5例, pCR 3例,ORR為67.6%,DCR為97.2%。其中聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療組CR 5例,pCR 3例;聯(lián)合以紫杉類為基礎(chǔ)治療組無CR病例。聯(lián)合鉑類治療組及聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療組ORR及DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.173,表2)。

表2 一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者療效分析 (n;%)

一線信迪利聯(lián)合治療組mPFS為11.2個月(95% CI 9.7～12.7),其中信迪利+奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案治療組mPFS 11.3個月(95% CI 5.5～17.2),信迪利+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)方案治療組mPFS 10.9個月(95% CI 9.0～12.9),兩組mPFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.212)。

2.3 mPFS單因素分析 對于ECOG評分≥2,體能狀態(tài)較好的年齡≥65歲的患者,應(yīng)用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療mPFS優(yōu)于年齡<65歲的患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。Lauren分型腸型、轉(zhuǎn)移器官個數(shù)為1個、行維持治療的患者mPFS存在延長趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移為不良預(yù)后因素,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 影響一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者mPFS的單因素分析 (n;%)

2.4 mPFS多因素分析 將年齡、Lauren分型、腹膜轉(zhuǎn)移、PD-L1表達(dá)、聯(lián)合方案、是否維持治療等因素納入多因素分析,結(jié)果顯示年齡,是否維持治療是影響mPFS的獨立預(yù)后因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表4 影響一線應(yīng)用信迪利治療晚期患者mPFS的多因素分析

3 討 論

對于無法行根治性手術(shù)的局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌,藥物治療主要包括化療、分子靶向。CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04等臨床研究結(jié)果表明[3-5],免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療可明顯提高治療的有效率并延長總生存期。目前免疫檢查點抑制劑PD-1單抗聯(lián)合化療已成為晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。ORIENT-16研究,為我國首個證實免疫聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機(jī)雙盲期Ⅲ研究[4],顯示全人群OS顯著獲益,首次將全人群OS獲益提升至15.2個月。因此信迪利單抗聯(lián)合化療在2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南推薦為HER-2陰性晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

本回顧性研究中,全人群ORR為67.6%,與ORIENT-16在所有患者中ORR 65.1%及CheckMate-649中國亞組納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合化療的ORR 68%相當(dāng)[4,13]。略低于KEYNOTE-811帕博利珠單抗組的ORR 74%[14]。在CheckMate-649中PD-L1 CPS≥1的患者超過81%,CPS≥5約60%;ORIENT-16研究中61.1%的患者PD-L1 CPS≥5,而在Attraction-04中PD-L1 CPS≥1的患者僅16%[4-6]。因腫瘤活檢組織有限,且PD-L1尚未被列為胃癌診斷時的常規(guī)免疫組化指標(biāo),本回顧性研究中PD-L1的檢測率僅46.5%,其中僅35.2%的患者PD-L1 CPS≥1,明顯低于CheckMate-649 及ORIENT-16[3,4]。因本研究的PD-L1的檢測率相對較低,未觀察到mPFS與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)的相關(guān)性,這與ATTRACTION-2及ATTRACTION-4研究相似[15,16],上述研究提示在亞洲人群中PD-L1陰性的患者可能從免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療方案中受益。在NCT02915432研究同樣觀察到PD-L1的過表達(dá)與生存獲益無關(guān)[17]。ORIENT-16研究中,16%的患者PD-L1表達(dá)陰性[4],目前該亞組結(jié)果尚未公布。本研究中,71例信迪利單抗聯(lián)合治療的患者mPFS明顯優(yōu)于ORIENT-16及CheckMate-649研究中的全人群mPFS 7.7及8.3個月[3,4]?？赡芘c本研究中一線聯(lián)合曲妥珠單抗比例高(21.1%)有關(guān)。其次,24例手術(shù)患者中12例是經(jīng)過免疫聯(lián)合治療后獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)治療機(jī)會,因此mPFS得到明顯延長。多個Ⅱ研究顯示信迪利單抗聯(lián)合化療可提高局部晚期胃癌新輔助治療后手術(shù)患者的pCR率[18,19]。

本研究中信迪利+奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療組mPFS及ORR均優(yōu)于以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)組,但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。信迪利+紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)組的mPFS明顯高于文獻(xiàn)[20]中的AS方案mPFS(9.6個月及9.2個月),該治療組同樣優(yōu)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期胃或胃食管交界處腺癌的研究結(jié)果。

綜上所述,在真實世界中,在PD-L1表達(dá)不明確的患者中應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療的療效與ORIENT-16[4]、CheckMate-649[3]研究相當(dāng)。信迪利單抗聯(lián)合以紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)為基礎(chǔ)的治療組療效與聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療組相當(dāng)。因本研究中免疫治療聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療組病例數(shù)較少,可能無法全面反映該治療方案的療效。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)因其方便、經(jīng)濟(jì)、低毒在臨床中廣泛應(yīng)用于胃癌一線治療,今后需開展前瞻性研究進(jìn)一步明確免疫檢查點抑制劑聯(lián)合紫杉醇類藥物的療效。