左瑾楠 于 瀟 張 兵 劉金星

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東濟(jì)南 250000

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次或3 次以上的自然流產(chǎn)，是導(dǎo)致不孕不育的重要因素。多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2 次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3 次相近[1]。RSA 的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。根據(jù)發(fā)生流產(chǎn)的時(shí)間，發(fā)生在妊娠12 周前者，稱(chēng)為早期流產(chǎn)。反復(fù)流產(chǎn)對(duì)患者造成極大的思想負(fù)擔(dān)和心理壓力，成為社會(huì)高度重視的問(wèn)題。西醫(yī)治療手段主要為激素干預(yù)、手術(shù)治療、內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)等方式。中醫(yī)治療該病臨床療效顯著，相較于西藥其長(zhǎng)期服藥的副作用較小。

劉金星教授以中藥理論基礎(chǔ)為前提，緊跟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腳步，擅長(zhǎng)運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停育等婦科疾病及疑難雜癥，采取中醫(yī)“預(yù)培其損”理念治療RSA 臨床收效甚好[2]。為進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)對(duì)劉金星教授“預(yù)培其損”治療RSA用藥規(guī)律進(jìn)行分析，以期為中醫(yī)治療RSA 提供新思路，提高妊娠率，對(duì)社會(huì)有積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)源于2019 年10 月至2021 年12 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院劉金星教授門(mén)診就診的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，共收集完整資料161 份。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；資料完整可查，中藥處方組成明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方；只使用或同時(shí)使用了西藥的處方。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

藥物的名稱(chēng)、五味、歸經(jīng)，參照《中華人民共和國(guó)藥典》[3]與《中華本草》[4]為參考標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范。研究中將功效相似僅炮制方法不同的藥物記為一種藥物。如：坤草、炒黃芩、制首烏、丹皮、生甘草、鹽續(xù)斷、炒黃柏、貫眾炭、旱蓮草、生黃芪、麩炒枳殼分別錄入為益母草、黃芩、何首烏、牡丹皮、甘草、續(xù)斷、黃柏、綿馬貫眾炭、墨旱蓮、黃芪、枳殼等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)數(shù)據(jù)收集，整理，篩選符合條件的處方。應(yīng)用Microsoft Excel 軟件建立原始資料數(shù)據(jù)庫(kù)，將所選患者的基本信息如就診日期、姓名、年齡及處方藥物全部錄入，并錄入每味藥的性味、歸經(jīng)以及類(lèi)別，進(jìn)行頻數(shù)分析，統(tǒng)計(jì)每種藥物的頻次、頻率，總結(jié)出高、中、低頻藥物，并統(tǒng)計(jì)常用藥物的五味、歸經(jīng)。

應(yīng)用SPSS Statistics 23.0 和SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)核心藥物、主要配伍藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，總結(jié)劉金星教授治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的用藥規(guī)律，推斷常見(jiàn)證型，確立治療原則。

2 用藥規(guī)律分析

2.1 用藥頻率分析

161 首治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的處方共使用中藥79 味，累計(jì)用藥2714 頻次，依據(jù)藥物頻數(shù)排列，使用頻次大于9 的中藥有36 味，共2609 頻次，占總藥頻次的96.13%。其中淫羊藿、香附、枳殼、知母、白芍置信度超過(guò)90%。見(jiàn)表1。

表1 藥物使用頻次、頻率

2.2 性味頻率分析

依照藥物的使用頻率，五味由高到低依次為甘、苦、辛、酸、咸。在高頻用藥頻次中占比（頻率）分別為31.14%、27.46%、27.32%、12.71%、1.37%。見(jiàn)表2。

表2 藥物五味頻次、頻率

2.3 歸經(jīng)頻率分析

歸屬肝經(jīng)的用藥頻率最高，頻次為1995 次，占用藥頻率的30.30%，其次為歸腎經(jīng)的用藥，頻次為1136 次，占17.25%，歸脾經(jīng)1088 次，占16.25%。見(jiàn)表3。

表3 藥物歸經(jīng)頻率分析

2.4 聚類(lèi)分析

在收集的161 首治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中藥處方中，共使用79 味藥物，選取用藥頻次超過(guò)9 的藥物共36 味編輯數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，聚類(lèi)方法選擇組間連接，度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間設(shè)置為皮爾遜相關(guān)性，獲取藥物樹(shù)狀圖（圖1）。結(jié)合劉金星教授臨床辨證用藥習(xí)慣，篩查出4 組藥對(duì)、2 組藥物組合、五大類(lèi)藥物聚類(lèi)。見(jiàn)表4。

圖1 藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表4 藥物聚類(lèi)表

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 做高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，得到圖2，顏色越深線條越粗表明兩種藥物之間的相關(guān)性越強(qiáng)。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)分析

3 討論

RSA 屬于中醫(yī)“滑胎”范疇，《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》謂“無(wú)故至期數(shù)小產(chǎn)”；巢元方謂“血?dú)獠蛔?，故不能養(yǎng)胎”，汪石山謂“墮胎太多，氣血耗甚，胎元滋養(yǎng)，故頻墮也?！眲⒔鹦墙淌谕瞥缭星肮套o(hù)正氣，“未病先防”[5]；孕期即行安胎，防微杜漸；辨證求因，審因論治。故治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的藥物多使用補(bǔ)腎養(yǎng)精，養(yǎng)血活血，疏肝健脾等種類(lèi)，使之達(dá)到陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)，更有利于助孕保胎。

從藥物的聚類(lèi)分析可知，第1 類(lèi)為活血化瘀類(lèi)（桃仁、紅花、土鱉蟲(chóng)、三棱、莪術(shù)、桂枝、黃芩、防風(fēng)）。文獻(xiàn)中提出免疫因素與血栓前狀態(tài)均為RSA 的重要致病機(jī)制[6]。桃仁、紅花具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桃仁可以降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，恢復(fù)機(jī)體正常免疫狀態(tài)[7]。紅花有抗炎、增強(qiáng)細(xì)胞免疫力和體液免疫力的作用[8]。土鱉蟲(chóng)、三棱、莪術(shù)破血祛瘀。張錫純?cè)疲骸叭?、莪術(shù)為化瘀血之要藥”，研究發(fā)現(xiàn)三棱-莪術(shù)配伍藥液[9]對(duì)子宮肌瘤大鼠模型的子宮結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌水平有改善和調(diào)節(jié)作用。桂枝發(fā)散風(fēng)寒，溫經(jīng)通陽(yáng)，雙向調(diào)節(jié)氣機(jī)。黃芩瀉火堅(jiān)陰。防風(fēng)祛風(fēng)解表，勝濕止痛。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多素體腎虛，故多與菟絲子、枸杞子、淫羊藿、熟地黃等滋補(bǔ)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用，使之補(bǔ)而不滯。

第2 類(lèi)為補(bǔ)肝腎、清虛熱類(lèi)（續(xù)斷、黃柏、肉蓯蓉）。續(xù)斷入肝腎經(jīng)，黃柏清泄下焦相火、除骨蒸勞熱，肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽(yáng)。GAO 等[10]發(fā)現(xiàn)川續(xù)斷皂苷VI 可通過(guò)激活孕激素啟動(dòng)因子及Notch 通路，更好地使受精卵植入，從而預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。肉蓯蓉可以抑制TNF-α 和IFN-γ 基因的表達(dá)，調(diào)控促卵泡生成素、雌激素、和抗米勒管激素的水平[11]。《本草匯言》謂“肉蓯蓉，養(yǎng)命門(mén)，滋腎氣，補(bǔ)精血之藥也。”三藥相配體現(xiàn)了劉教授溫補(bǔ)與寒泄同用的治療特色，婦女腎氣充盛，則易于受孕且胎元健固。

第3 類(lèi)為疏肝行氣健脾類(lèi)（柴胡、青皮、陳皮、王不留行、皂角刺、路路通、地龍、生地黃）。葉天士曰：“女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯”。加之患者面臨社會(huì)和家庭雙重壓力，思慮過(guò)多，情志抑郁，肝經(jīng)氣血不能舒暢，影響沖任血海。說(shuō)明肝之為病為RSA 的重要因素，柴胡為厥陰經(jīng)引經(jīng)藥，功能清疏郁熱；青皮疏肝破氣，散結(jié)消滯；陳皮宜脾健胃，以充生化之源；王不留行、路路通疏泄肝經(jīng)氣滯血瘀；地龍咸、寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，清熱息風(fēng)、通絡(luò)；地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津。諸藥相配，有疏肝健脾，助陽(yáng)通絡(luò)之效，體現(xiàn)了劉教授從整體論治，肝脾腎同調(diào)的治療原則。

第4 類(lèi)為補(bǔ)腎養(yǎng)精類(lèi)（菟絲子、五味子、車(chē)前子、覆盆子、枸杞子、黨參、川芎、益母草、川牛膝、當(dāng)歸、熟地黃、白芍）。菟絲子性平，補(bǔ)腎陽(yáng)滋腎陰；熟地黃滋補(bǔ)肝腎、填精益髓；枸杞子滋養(yǎng)腎陰；覆盆子益腎固精。腎虧日久，因血瘀在內(nèi)阻滯沖任，瘀血日久既是病變產(chǎn)生又是引起疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，故辨證后應(yīng)適當(dāng)加活血化瘀、理氣清熱調(diào)經(jīng)之品，以防止瘀血日久生成病源，取“未病先防、既病防變”之意。當(dāng)歸活血調(diào)經(jīng)、補(bǔ)氣養(yǎng)血，當(dāng)歸的主要組分是苯酞類(lèi)[12]，可明顯抑制血小板聚集[13]；川芎行氣活血；白芍性酸甘苦、斂陰和營(yíng)、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，取四物湯補(bǔ)血、養(yǎng)血之效。五味子補(bǔ)腎養(yǎng)陰固精；車(chē)前子歸腎經(jīng)，能生精泄腎除濁，與菟絲子、枸杞子、覆盆子等組成的五子衍宗丸補(bǔ)腎氣、益精氣。合四物湯補(bǔ)腎填精，調(diào)補(bǔ)沖任[14]。

第5 類(lèi)為理氣寬中、滋腎溫陽(yáng)類(lèi)（香附、枳殼、知母、淫羊藿）。香附開(kāi)郁行氣，條達(dá)疏肝；枳殼行氣除脹。李時(shí)珍將香附列為理氣良藥、婦科要藥[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，香附的主要有效成分對(duì)雌激素受體具有雙相活性[16]，可抑制子宮收縮，增加子宮內(nèi)膜容受性[17]。淫羊藿辛、甘、溫，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)腎壯陽(yáng)，腎陽(yáng)為命門(mén)之火，機(jī)體溫煦氣化之原動(dòng)力?！毒霸廊珪?shū)·婦人歸》云“墮于內(nèi)熱而虛者，亦常有之”。陽(yáng)虛之人，溫腎壯陽(yáng)之品又恐生熱，故用知母滋腎陰、泄相火，取二仙湯之義。

綜上所述，劉金星教授治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)所用藥物多涉及滋腎、溫陽(yáng)、疏肝、健脾、養(yǎng)血、活血等種類(lèi)。對(duì)劉教授的用藥進(jìn)行頻數(shù)及聚類(lèi)分析，揭示了劉教授對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的組方用藥規(guī)律及診療思路。以虛為本，虛實(shí)夾雜為患。辛溫與苦寒共用，壯陽(yáng)與滋陰兼顧，溫補(bǔ)與寒瀉同施，其功在于強(qiáng)腎無(wú)燥熱之偏，益精無(wú)凝滯之嫌，特別是溫補(bǔ)腎陽(yáng)、補(bǔ)腎填精、瀉相火、滋肝陰，以中藥調(diào)理沖任、平衡陰陽(yáng)。